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この論文は、軽度から中等度のアルツハイマー病の治療に使用される薬剤であるガランタミンの全合成に関するものである。[1]
ガランタミンの天然源は特定の種類のラッパズイセンですが、これらの種は希少であり、ラッパズイセンからのガランタミンの単離は高価であるため（1996年の数字では1キログラムあたり50,000米ドル、ラッパズイセンからの収量は乾燥重量の0.1～0.2%）、全合成による代替合成源が開発中です。
概要
1962年、ラセミ体ガランタミンとエピガランタミンは、DHR Bartonによってラセミ体ナルウェジンの有機還元によって合成されました。ナルウェジンは、酸化カップリングで得られる関連エノン（ガランタミン、アリルアルコール）です。化学収率：1.4％。さらに、彼らはラセミ体ナルウェジンと0.5当量の（+）-ガランタミンの混合物からキラル分割によって（−）-ナルワジンを単離しました。この方法で、彼らは還元によって再び（−）ガランタミンを得ることができました。 1976年、亀谷は酒石酸誘導体をキラル分割剤として使用すること1977年に古賀はL-チロシンから出発してキラルプール合成により両方のエナンチオマーを得た[2] [3] 。そして1988年にキャロルはイソバニリンを基準として11%の収率まで酸化カップリング経路を最適化した。
1989年にVlahovは、いくつかのガランタミン前駆体の合成において生体触媒による不斉還元を利用しました。そして1994年にShiehとCarlson [4]は、そのナルウェジン前駆体の自発的な分割によって(−)-ガランタミンを得ました。ラセミ体のナルウェジンを0.01当量の(+)-ガランタミンで処理したところ、76%の収率が得られました。ナルウェジンはラセミ体の複合体であり、簡単な結晶化によってR,RエナンチオマーからS,Sエナンチオマーを分離することができます。このプロセスのユニークな点は、トリエチルアミンによって引き起こされるマイケル反応のような反応で、両方のエナンチオマーが共通のフェノールを介して互いに動的化学平衡にあることです。
1999年、JordisはCarrol化学とShieh/Carlsonのキラル分割に基づき、数キログラム規模で(−)-ガランタミンの合成を行った。これは、Sanochemia（AT）による現在の工業生産の基礎となった。2000年、Felsはガランタミン骨格の構築に分子内 Heck反応を提案し、同年、TrostとTosteは不斉アリルアルキル化と分子内Heck反応を伴う不斉合成で(−)-ガランタミンを得た。改良された方法は2002年と2005年に発表された（下記参照）。2004年、Nodeは出発キラル化合物D-フェニルアラニンを用いた遠隔不斉誘導法により(−)-ガランタミンを得た。[5] Brownは2007年にイソバニリンから出発して(−)-ガランタミンを調製した。[6]イソバニリンはマグナス（2009）でも使用されました。[7] D-グルコースはチダ（2010）によって使用されました。[8]
ラセミ体ガランタミンの合成は2006年に王氏によって報告されている[9]。また2008年には斎藤氏によって報告されている[10]。
サノケミア工業生産
1999年にジョルディスが概説した方法は、工業的なガランタミン生産の基礎を形成しました。[11]
この方法は、3,4-ジメトキシベンズアルデヒド1 (イソバニリンから入手可能)を臭素/酢酸で求電子ハロゲン化して有機臭化物2にし、続いて硫酸で位置選択的に脱メチル化してフェノール3にするものです。この化合物は、チラミン4と還元アミノ化(水素化ホウ素ナトリウム) してアミン5になり、次のステップでジオキサン中のエチルギ酸とギ酸でホルミル化されて化合物6になります。次に、トルエン中のフェリシアン化カリウムと炭酸カリウムで酸化フェノールカップリングが起こり、 7になります。最初のステップで C8a-C14 結合が形成され、続いて他のフェノール基が新しく形成されたエノン基にマイケル付加されます。この反応ステップでは、2つの立体中心が生成され、2つのジアステレオマー対のエナンチオマーが生成されます。 ABD 骨格の性質上、目的の S,S/R,R ペアが主生成物として生成され、他の S,R/R,S ペアは後処理で除去されます。ケトン基は1,2-プロピレングリコールでケタール8として保護され、臭素基とホルミル基の両方をリチウムアルミニウムハイドライドで有機還元できます。第 2 段階では、ケタール基が除去され (塩酸)、ラセミ (S,S/R,R) ナルウェジン9が形成されます。
エナンチオ純粋な(−)-ナルウェジンは、Shieh/Carlsonが開発した動的キラル分割法によって得られ、最終段階でケトンはL-セレクトリドによってアルコールに還元されます。
この最終段階はエナンチオ選択的であり、Re 面が DB 環系によって遮蔽されているためH −の接近がSi 面に制限され、目的の S,S,R 化合物を生成します。反応温度を -15 °C 未満に保つことで、 S,S,Sエピマーの形成も回避されます。
トロストガランタミン合成
ガランタミンの全合成（Trost 2005 ） [ 12]は次のように説明されています：イソバニリン1の芳香族求電子置換による臭素化で始まり、ブロモフェノール2が生成します。次に、グルタルアルデヒド3とホルナー・ワズワース・エモンズ反応をカップリングさせたアルドール反応とトリメチルホスホノアセテート4との反応により、2番目の中間体5が合成されます。ヒドロキシル基は、トリクロロエチルカーボネートとして活性化され 、 6が生成します。次に、ブロモフェノール2とカーボネート6の間でエナンチオ選択的なTrost AAA反応が起こり、アリルエーテル7が生成します。次に、アルデヒド基は8 のアセタールとして保護され、このステップにより、エステル基をDIBAHでアルコール9に有機還元し、続いてアセトンシアノヒドリンをシアン化物源として用いた光延型反応によりこのアルコールをニトリルにホモログ化して10 を得た後、アルデヒドを脱保護して11を得る。 12の分子内ヘック反応によりジヒドロフラン環が形成される。二酸化セレンによるアリル酸化により、正しい立体化学を持つアリルアルコール13が得られる。アルデヒドはメチルアミンと反応してイミン14となり、イミンとニトリルをDIBAL-Hで還元すると環が閉環してアミナール15 (単離されていない) が得られ、その後酸でクエンチするとヘミアミナール16が得られる。最終ステップでは、ヘミアミナールが還元されてガランタミン17と 6% のエピ異性体18が得られる。[13]
イーライリリー / サウサンプトン大学 ガランタミン合成
2007年にイーライリリー社とサウサンプトン大学が報告した全合成もイソバニリンから始まる。[6]誘導体1のアルデヒド基はメチルアミンによる還元アミノ化によってアミンに変換され、その後2でBOC基として保護される。炭素骨格の残りにキラルなプロパルギルアルコール3（4a立体中心を導入し、R-アルピンボランによるケトンのキラル合成によって得られる）を光延反応で付加してアリールエーテル4を得る。トリメチルシリル保護基はメタノール中の炭酸カリウムで除去し、続いてグラブス触媒によるエニンメタセシス反応でジエン5を得る。ヒドロホウ素化–酸化反応で5をアルコール6に変換し、分子内ヘック反応でアルケン異性化とキラル誘導に基づく正しい立体化学による8a立体中心の確立を伴う三環式化合物7を得る。8のアリルアルコール基は、過剰量の所望のジアステレオマーによるセレノキシド酸化によって導入される。ガランタミン9への最終段階では、ヒドロキシル基はトリフラートとして、アミン基はメシル酸として活性化され、求核置換反応による分子内アゼピン環の閉環が起こる（6% のエピマー形成）。
参考文献と注記
- ^ ガランタミンの合成と薬理学ホセ・マルコ＝コンテレス、マリア・ド・カルモ・カレーラス、カロリーナ・ロドリゲス、メルセデス・ビジャロヤ、アントニオ・G・ガルシア・ケム。牧師; 2006年; 106(1)、116–133ページ。 (レビュー)土井:10.1021/cr040415t
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