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| エイリアス | HOXA9、ABD-B、HOX1、HOX1.7、HOX1G、ホメオボックスA9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 142956; MGI : 96180;ホモロジーン: 7766;ジーンカード：HOXA9; OMA :HOXA9 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ホメオボックスタンパク質Hox-A9は、ヒトではHOXA9遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
脊椎動物では、ホメオボックス遺伝子と呼ばれる転写因子のクラスをコードする遺伝子は、4つの別々の染色体上のA、B、C、Dというクラスターに存在します。これらのタンパク質の発現は、胚発生中に空間的および時間的に制御されます。この遺伝子は7番染色体のAクラスターの一部であり、遺伝子発現、形態形成、分化を制御する可能性のあるDNA結合転写因子をコードしています。この遺伝子は、ショウジョウバエの腹部B（Abd-B）遺伝子と非常に類似しています。この遺伝子とNUP98遺伝子の融合を引き起こす特定の転座イベントは、骨髄性白血病の発生に関連しています。[7]
HOXA9の機能不全は急性骨髄性白血病に関与していることが示唆されており[8] 、遺伝子の発現は発達段階の異なる赤血球系統間で著しく異なることが示されているため[9] 、この遺伝子は造血の観点から特に興味深いものです。
関数
造血における役割
HOXA9は動物のボディプランの設定に関与するホメオボックスファミリーの一部であるため[10]、 HOXA9は分化能の高い細胞で発現が増加すると考えられます。実際、造血系では、HOXA9は造血幹細胞（HSC）で優先的に発現し、細胞がさらに分化して成熟するにつれてダウンレギュレーションされることがわかっています。[11]
HOXA9ノックアウトマウスでは、赤血球系前駆細胞に分化する循環共通骨髄系前駆細胞の数が減少することが示されています。 [12]同じ研究で、HOXA9欠損は共通骨髄系前駆細胞の顆粒球系に特異的に影響し、HOXA7ノックアウトマウスでは赤血球系が影響を受けたことが示されました。ただし、ErythronDBでは、HOXA7は各赤血球系のすべての段階でわずかに発現していることが示されています。[9]これはさらに調査する必要があり、HOXAファミリーの遺伝子間の相互作用を解明できる可能性があります。
別の研究では、HOXA9ノックアウトHSCは体外培養で増殖率が5倍低下し、コミットされた前駆細胞への成熟、特に骨髄成熟が遅れていることが分かり、培養物にHOXA9ベクターを再導入することで正常な増殖率と分化率を回復できることが明らかになった。 [13]体内では、HOXA9ノックアウトHSCを移植した致死量の放射線照射マウスは、再増殖能力が4倍から12倍低下した。さらに、野生型と比較して、骨髄中の骨髄および赤血球コロニーが60%減少した。[14]さらに、HOXA9を過剰発現したトランスジェニックマウスでは、骨髄中のコミットされた前駆細胞の量が15倍増加し、[15]過剰発現したHOXA9は分化を妨げることなくHSC集団の増殖を誘導することがわかる。
これらの結果から、HOXA9 は HSC 集団の維持、および特に骨髄系（赤血球系および顆粒球系）への分化の誘導に重要であることがわかります。
成体、胎児、胚の段階での発現
哺乳類の発達過程には、胚、胎児、成人の3つの異なる赤血球形成段階がある。成人赤血球は哺乳類で最も一般的な血液細胞であり、特徴的な両凹形状、直径7～8μm、核除去は哺乳類種間の最大の共通点である。[16]しかし、発達の初期段階で循環する原始赤血球と胎児赤血球は、サイズが大きい、寿命が短い、核形成、異なるヘモグロビン鎖の含有、酸素親和性が高いなど、成人の赤血球とは著しく異なる。[17]これらの違いの理由と機能は十分に解明されていない。
HOXA9 は、各赤血球系統間でのこれらの形態学的差異の原因となる遺伝子の 1 つである候補であり、各系統で異なって発現しています。[9]原始赤血球前駆細胞では、HOXA9 の発現はほぼゼロです。胎児期にわずかに増加し、その後、成人赤血球前駆細胞で高度に発現します。この発現プロファイルは、HSC が胎児期に初期産生を受ける発達中の胚には存在せず、成人では不可欠であるという事実を反映しているため、HSC における HOXA9 の重要性に関連します。さらに、胎児および成人前駆細胞では、すべての前駆細胞段階で HOXA9 の発現が見られるわけではありません。発現のほとんどは前赤芽球(P) 段階で見られ、好塩基性赤芽球 (B) 段階では少量です。正赤芽球(O) 段階および網状赤血球(R) 段階では発現がほぼゼロです。[9] PとBは赤血球系譜における分化の最初の2段階であり、これはHOXA9が赤血球の成熟過程ではなく、HSCの分化と増殖にのみ関与している可能性があることを意味している。
臨床的意義
急性骨髄性白血病における役割
通常、HOXA9は7番染色体で発現し、核ポリン遺伝子NUP98は11番染色体で発現します。しかし、ヒトで時々起こる遺伝子転座により、NUP98が7番染色体に移動し、そこでHOXA9と融合してNUP98-HOXA9がん遺伝子を形成します。[8]このがん遺伝子は急性骨髄性白血病（AML） に広く関与しており、このがん遺伝子の発現はAMLの予後不良と最も相関性の高い単一の因子です。[15]このがん遺伝子はHSCの増殖率を高める一方で、その分化を阻害することがわかっています。
HOXA9融合癌遺伝子は、対照細胞と比較して、細胞培養5週間後に造血幹細胞の増殖率を8倍に高め、[18]造血幹細胞が自己複製できる期間を平均54.3日に倍増させます。対照ヒト造血幹細胞は27.3日後に増殖を停止します。[19]
がん遺伝子が造血幹細胞の赤血球系への分化に及ぼす影響については、矛盾する結果が出ている。ある研究では、培養に導入されたエリスロポエチンやインターロイキンなどの成長因子にかかわらず、変異造血幹細胞から試験管内で誘導された前赤芽球コロニーの数は対照造血幹細胞から誘導されたものに比べて少なかったことから、がん遺伝子は造血幹細胞、特に赤血球系の分化に有害な影響を及ぼしたと観察された。[18]しかし、別の研究では、対照造血幹細胞と比較して、がん遺伝子造血幹細胞の培養では赤血球コロニーが2倍多かったと指摘されている。 [19]これらの異なる観察結果は、がん遺伝子の影響を受けた造血幹細胞の分化が遅れているためである可能性がある。赤血球細胞数の増加を観察した研究では、この増殖効果は約3週間後にのみ観察され、それ以前は、がん遺伝子培養の細胞数は同等かそれ以下であったと指摘されている。[19]細胞数の減少を観察した研究では測定時間が明記されていなかったため、培養後3週間以内であれば、減少した細胞数はこの遅れに起因する可能性がある。
形態変化
がん遺伝子HSC培養の密集コロニーで形成された前赤芽球は、コントロールコロニーで形成されたものとは著しく異なっています。コロニーをギムザ染色すると、がん遺伝子由来細胞はヘモグロビン化されておらず、より大きく、形状がはるかに不均一で、明らかに大きな核を持っていることが示されました。[19]これらは、原始赤血球と成人赤血球の間の重要な形態学的差異の一部です。したがって、NUP98-HOXA9融合はAMLの場合に原始赤血球の新しい集団を生み出す可能性があり、このがん遺伝子によってコードされるさまざまなタンパク質を調査することで、AMLの分子的原因のいくつかを確立できるだけでなく、成人の赤血球生成中には存在しない、初期の赤血球生成に関与するいくつかの重要なタンパク質を特定することもできます。
純粋赤血球性白血病
AMLには、純粋赤芽球性白血病という稀な形態があり、この場合は骨髄前駆細胞の赤芽球前駆細胞のみが白血病性であり、顆粒球前駆細胞は白血病性ではない。この形態のAMLでは、赤芽球のレベルが骨髄中の全有核細胞の最大94.8%に達することがあり[20]、赤芽球の未熟な形態である前赤芽球および好塩基性赤芽球がより一般的に見られる。[21]ある研究では、一般的なAMLの対照白血病群では、未熟赤芽球が全赤血球細胞の8%を占めたが、純粋赤芽球性白血病群では、この数は最低40%、最大83%に及んだことが指摘されている。[21]さらに、純粋赤血球性白血病の場合、未熟赤血球は形態的に最も影響を受け、より大きくなり、時には二核または三核となる。[21]したがって、純粋赤血球性白血病における赤血球発達の最も影響を受ける段階は、HOXA9の発現が最大となる段階と同じである。
卵巣がんにおける潜在性
HOXA9 は、卵巣がんの潜在的なバイオマーカーとしても使用されています。ホームボックス ファミリーの遺伝子は発達と分化に重要な役割を果たすため、これらの重要な遺伝子の奇形が悪性腫瘍と関連していることはよくあります (Faaborg ら、2021 年)。上皮性卵巣がんによる死亡者の約 70%～80% は、高悪性度漿液性卵巣がんと関連しています (Li ら、2022 年)。
HOXA9遺伝子は女性のミュラー管のパターン形成に関与しており、卵管に多く見られますが、卵巣組織ではメチル化されていることが判明しています（Faaborg et al., 2021）。HOXA9遺伝子が卵巣組織でメチル化を示す場合、この異常な遺伝子発現は卵巣組織における分子経路を介した発癌の前駆症状であると考えられています（Faaborg et al., 2021）。
正常な卵巣および良性腫瘍では、HOXA9はメチル化されていませんが、すべての卵巣癌組織ではメチル化されています（Faaborg et al., 2021）。これは、卵巣組織におけるHOXA9のプロモーター領域の過剰メチル化が、腫瘍形成を活性化するか、または腫瘍形成を促進する腫瘍抑制遺伝子を抑制する可能性があるという考えを裏付けています（Faaborg et al., 2021）。
卵巣がんの症状は非常に不明瞭であるため、治療の選択肢が限られている進行した病気として診断が遅れることがよくあります（Faaborg et al.、2021）。早期診断は、この病気の患者の生存率と治療方法を大幅に改善するでしょう。
インタラクション
HOXA9 は以下と相互作用することが示されています:
HOXA9の発現は、 UTX、WHSC1、MLL、MEN1などいくつかの遺伝子によって制御されています。[25 ] UTX、MLL、WHSC1はタンパク質のメチル化と脱メチル化活性をコードしており、[9]特にヒストンメチルトランスフェラーゼ複合体のレベルの上昇はHOXA9の発現の上昇と相関していることが示されています。[26] MEN1は腫瘍抑制タンパク質メニンをコードしており、MEN1切除の結果としてのメニンレベルの低下はHOXA9の発現の低下と相関しています。[27] UTXとWHSC1もHOXA9と同様の発現パターンを示し、胎児赤血球系統で最も低く、胎児期に高く、成人期に最も高い発現を示します。[9]しかし、MLLとMEN1は各赤血球系譜を通じて一貫した発現を示しており、[9]胚期に 他の転写因子がこれらの遺伝子のHOXA9に対する作用を妨害している可能性がある。
HOXA9自体は、 Flt3、Erg、Myb、Lmo2などの膨大な数の遺伝子を制御しており[28]、これらはすべて、HOXA9によって示される赤血球系譜を通して特徴的な発現増加パターンを示しています。[9]さらに、これらの遺伝子の変異はそれぞれがんに関連しています。Flt3の重複はAML症例の20%で観察され、NUP98転座とともに予後不良と関連しています。[29] ErgとMybは、変異するとそれぞれ前立腺がんと骨髄芽球症と強く相関する2つの転写因子ファミリーの一部です。 [30] Lmo2はT細胞白血病と関連しており、Lmo2ノックアウトマウスは卵黄嚢赤血球生成不全を経験し、性交後約10.5日で胚が死亡するため、初期発達段階での赤血球生成にも不可欠です。 [31]これは、胎児期および成体期と比較して胚期におけるLmo2の発現が有意に低いことが観察されていることと矛盾しているように思われる。[9]
Dnalc4、 Fcgr2b、FcrI、Con1などの他の遺伝子もNUP98-HOXA9と連携してその活性を高めることがすでに示されています。 [32]この特定の研究では、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を利用して遺伝子発現の変化を測定した。
参照
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外部リンク
- HOXA9+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。