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| セット | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | セット | ||||||||
| パム | PF00856 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 頭いい | SM0468 | ||||||||
| SCOP2 | 1ml9 / スコープ / サフファム | ||||||||
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SETドメインは、典型的にはメチルトランスフェラーゼ活性を有するタンパク質ドメインです。これは、もともとショウジョウバエのTrithoraxタンパク質に存在するより大きな保存領域の一部として特定され、その後、ショウジョウバエのSu(var)3-9 および「Enhancer of zeste」タンパク質で特定され、頭字語 SET はそこから派生しました [ Su (var)3-9、E nhancer-of-zeste、およびT rithorax]。
構造
SET ドメインは、通常、より大きなマルチドメイン タンパク質の一部として現れますが、最近では、異なるドメイン構成を持つ 3 つの非常に異なるタンパク質の構造が説明されました。
- Neurospora crassa DIM-5は、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ（HKMT）[1]のSu(var)ファミリーのメンバーであり、ヒストンH3のリジン9をメチル化する。
- ヒトSETD7（SET7またはSET9とも呼ばれる）はリジン4のH3をメチル化する。
- エンドウ豆Rubisco LSMT は、ヒストンを修飾するのではなく、酵素Rubiscoの大サブユニットの柔軟な尾部にあるリジン 14 をメチル化する酵素です。
SET ドメイン自体は珍しい構造であることが判明しました。3 つの研究すべてにおいて、電子密度マップによりAdoMetまたはAdoHcy補因子の位置が明らかになりましたが、SET ドメインは標準的な AdoMet 依存性メチルトランスフェラーゼフォールドとはまったく類似性がありません。SETドメインのC 末端モチーフで厳密に保存されているチロシンは、基質リジンのプロトン化されたアミノ基からプロトンを引き抜くことに関与している可能性があり、AdoMet補因子のスルホニウムメチル基への求核攻撃を促進します。補因子の上にポリペプチド基質を結合する傾向がある古典的なタイプの AdoMet 依存性タンパク質メチルトランスフェラーゼとは対照的に、Rubisco LSMT構造から、 AdoMet は別の溝に結合するように見えることがわかります。これは、ポリペプチド基質が酵素から放出されることなく複数回のメチル化を受ける可能性があることを示唆しています。対照的に、SET7/9 は基質にメチル基を 1 つだけ付加することができます。
関数
SETドメインとミオチューブラリン関連タンパク質の会合が成長制御を調節することが実証されている。[2] SETドメインを含むショウジョウバエ（ショウジョウバエ）タンパク質、zesteのエンハンサーは体節決定に機能し、哺乳類の ホモログは遺伝子転写とクロマチン構造の調節に関与している可能性がある。
ヒストンリジンのメチル化は、クロマチン機能と遺伝子機能のエピジェネティック制御を制御するヒストンコードの一部です。ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ（HMTase）は、さまざまな受容体リジンに対する基質特異性と、転移するメチル基の数（1、2、または3）に対する生成物特異性の両方で異なります。1つの例外を除いて、 [3] HMTaseはSETドメインを囲む配列に従って分類できるSETファミリーに属します。 [4] [5]モノメチラーゼであるヒトSET7/9の構造研究により、ヒストン標的に対する酵素の特異性の分子的基礎と、メチル化特異性を決定するSETドメインの不変残基の役割が明らかになりました。 [6]
関連ドメイン
SUV39 SET ファミリーに見られるN 末端プレ SET ドメイン ( InterPro : IPR007728 ) には、可変長の領域で区切られた 2 つのセグメントにグループ化された9 つの不変システイン 残基が含まれています。これらの 9 つのシステインは 3 つの亜鉛 イオンと連携して三角形のクラスターを形成し、各亜鉛イオンは4 つのシステインと連携して四面体構成を形成します。このドメインの機能は構造的であり、ランダム コイルの 2 つの長いセグメントをまとめます。
ポストSETドメイン（ InterPro： IPR003616 ）を含むC末端領域は、ヒストンテールと相互作用しておらず、亜鉛も存在しない場合には無秩序である。ポストSETドメインの3つの保存されたシステインは、SETドメイン活性部位に近い結び目のような構造の4番目の保存されたシステインと結合すると、亜鉛結合部位を形成する。[7]構造化されたポストSET領域は、S-アデノシル-L-メチオニン結合およびヒストンテール相互作用に関与するC末端残基をもたらす。3つの保存されたシステイン残基はHMTase活性に不可欠であり、セリンに置換するとHMTase活性が失われる。[8] [9]
例
このドメインを含むタンパク質をコードするヒト遺伝子には以下のものがあります。
- ASH1L はSETドメイン (AWS)とも関連付けられています。
- EHMT1 (FP13812)、EHMT2 (BAT8)、EZH1、EZH2
- MLL、MLL2、MLL3、MLL5
- NSD1
- PRDM1、PRDM2、PRDM5
- SETD1A、SETD2、SETD3、SETD4、SETD5、SETD6 、 SETD7 、 SETD8 、 SETDB1 、 SETDB2、SETMAR、SMYD1、SMYD3、SMYD4、SMYD5、SUV39H1、SUV39H2、KMT5B、SUV420H2、
- WBP7、WHSC1、WHSC1L1
参考文献
- ^ Helin K, Dhanak D (2013年10月). 「クロマチンタンパク質と薬物標的としての修飾」(PDF) . Nature . 502 (7472): 480–8. Bibcode :2013Natur.502..480H. doi :10.1038/nature12751. PMID 24153301. S2CID 4450386.
- ^ Cui X、De Vivo I、Slany R、Miyamoto A、Firestein R、Cleary ML（1998年4月）。「SETドメインとミオチューブラリン関連タンパク質の関連が成長制御を調節する」。Nature Genetics。18 （4）： 331–7。doi ：10.1038/ng0498-331。PMID 9537414。S2CID 25209204 。
- ^ Feng Q, Wang H, Ng HH, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Struhl K, Zhang Y (2002 年 6 月). 「H3-リジン 79 のメチル化は、SET ドメインを持たない新しい HMTase ファミリーによって媒介される」. Current Biology . 12 (12): 1052–8. doi :10.1016/S0960-9822(02)00901-6. PMID 12123582. S2CID 17263035.
- ^ Baumbusch LO、Thorstensen T、Krauss V、Fischer A、Naumann K、Assalkhou R、Schulz I、Reuter G、Aalen RB (2001 年 11 月)。「シロイヌナズナのゲノムには、進化的に保存された 4 つのクラスに分類できる SET ドメインタンパク質をコードする活性遺伝子が少なくとも 29 個含まれています」。Nucleic Acids Research。29 ( 21 ) : 4319–33。doi :10.1093/nar/29.21.4319。PMC 60187。PMID 11691919。
- ^ Kouzarides T (2002年4月). 「転写制御におけるヒストンのメチル化」. Current Opinion in Genetics & Development . 12 (2): 198–209. doi :10.1016/S0959-437X(02)00287-3. PMID 11893494.
- ^ Xiao B、Jing C、Wilson JR、Walker PA、Vasisht N、Kelly G、Howell S、Taylor IA、Blackburn GM、Gamblin SJ (2003 年 2 月)。「ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼ SET7/9 の構造と触媒機構」( PDF ) 。Nature。421 ( 6923 ) : 652–6。Bibcode :2003Natur.421..652X。doi :10.1038 / nature01378。PMID 12540855。S2CID 4423407。
- ^ Zhang X、Yang Z、Khan SI、Horton JR、Tamaru H、Selker EU、Cheng X (2003 年 7 月)。「ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼの生成物特異性の構造的基礎」。分子細胞。12 ( 1 ) : 177–85。doi :10.1016/S1097-2765(03) 00224-7。PMC 2713655。PMID 12887903。
- ^ Zhang X、Tamaru H、 Khan SI、Horton JR、Keefe LJ、Selker EU、Cheng X (2002年10月)。「ヒストンH3リジンメチルトランスフェラーゼであるNeurospora SETドメインタンパク質DIM-5の構造」。Cell . 111 ( 1): 117–27. doi :10.1016/S0092-8674(02)00999-6. PMC 2713760. PMID 12372305.
- ^ Min J、Zhang X、Cheng X、Grewal SI 、Xu RM (2002 年 11 月)。「SET ドメインヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ Clr4 の構造」。Nature Structural Biology。9 ( 11): 828–32。doi :10.1038/nsb860。PMID 12389037。S2CID 22432819 。