IF2 は

真核生物開始因子 2 ( eIF2 ) は、真核生物開始因子です。これは、ほとんどの真核生物の翻訳開始に必要です。eIF2 は、 GTP依存的にtRNA _i^Metのリボソームへの結合を仲介します。eIF2 は、アルファ(サブユニット 1、EIF2S1 とも呼ばれます)、ベータ(サブユニット 2、EIF2S2)、およびガンマ(サブユニット 3、EIF2S3) サブユニットで構成されるヘテロ三量体です。

開始段階が完了すると、eIF2 はGDPに結合した不活性な 2 成分複合体としてリボソームから放出されます。次の翻訳開始ラウンドに参加するには、この GDP を GTP と交換する必要があります。

関数

eIF2 はタンパク質合成に必須の因子であり、GTPおよび開始因子Met - tRNA _i^Metとともに三元複合体 (TC) を形成します。TC は形成後、40S リボソームサブユニットに結合して43S 前開始複合体(43S PIC)を形成します。in vitro実験によると、 43S PIC の組み立ては開始因子 eIF1、eIF1A、およびeIF3複合体によって刺激されると考えられています。次に、43S PIC は、 eIF4F複合体によって以前にほどかれたmRNAに結合します。43S PIC と eIF4F タンパク質は mRNA 上に新しい 48S 複合体を形成し、mRNA に沿って開始コドン(AUG) の検索を開始します。 AUGコドンとMet-tRNAの塩基対合により、eIF5（GTPase活性化タンパク質、またはGAP）が複合体にリクルートされ、eIF2にGTPの加水分解を誘導する。これにより、eIF2-GDPがこの48S複合体から放出され、60Sリボソームサブユニットのリクルートと 80S開始複合体の形成後に翻訳が開始される。最後に、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）eIF2Bの助けを借りて、^[1] eIF2のGDPがGTPに交換され、三元複合体が再形成されて新しい翻訳開始ラウンドが始まる。 ^[2]^[3]^[4]

構造

eIF2 は、総モル質量 126 kDaのヘテロ三量体で、3 つのサブユニットα (サブユニット 1)、β (サブユニット 2)、γ (サブユニット 3) で構成されています。3 つのサブユニットの配列はすべて高度に保存されています (ヒトとサッカロミセスセレビシエのタンパク質を比較した場合、各サブユニットのアミノ酸のペアワイズ同一性は 47 ～ 72% です)。

αサブユニットには、リン酸化の主な標的である 51 番目のセリンが含まれています。また、潜在的な RNA 結合部位である S1 モチーフドメインも含まれています。したがって、α サブユニットは三量体の制御サブユニットと考えることができます。

βサブユニットには複数のリン酸化部位 (残基 2、13、67、218) が含まれています。考慮すべき重要な点は、N 末端ドメイン (NTD) にも 3 つのリジンクラスターがあり、これが eIF2B との相互作用に重要であることです。さらに、タンパク質の配列には、三元複合体と 43S 開始前複合体の形成の両方で役割を果たすことが示されたジンクフィンガーモチーフが含まれています。また、eIF2 活性の調節に関与することが示されていない 2 つのグアニンヌクレオチド結合配列もあります。β サブユニットは、tRNA と mRNA の両方と相互作用すると考えられています。

γサブユニットは3つのグアニンヌクレオチド結合部位から構成され、GTP/GDPの主なドッキング部位であることが知られています。また、X線結晶構造解析によって示されたtRNA結合空洞も含まれています。亜鉛ナックルモチーフは1つのZn ²⁺カチオンを結合することができます。^[4]^[6]^[7]これはEF-Tuなどのいくつかの伸長因子に関連しています。^[8]

規制

eIF2のαサブユニットのSer51のリン酸化を介して翻訳開始を制御する。^[9]

eIF2の活性は、グアニンヌクレオチド交換とリン酸化の両方を伴うメカニズムによって制御されています。リン酸化は、セリン51をリン酸化するいくつかのセリンキナーゼの標的であるαサブユニットで起こります。これらのキナーゼは、アミノ酸欠乏（GCN2）、ERストレス（PERK）、dsRNAの存在（PKR）、ヘム欠乏（HRI）、またはインターフェロンなどのストレスの結果として機能します。^[10]リン酸化されると、eIF2はGEFであるeIF2Bに対する親和性が高まります。しかし、eIF2Bは、eIF2がリン酸化されていない状態にある場合にのみ、GDPをGTPに交換できます。しかし、リン酸化eIF2は、その結合が強いため、自身のGEF（eIF2B）の阻害剤として機能します。 eIF2Bの細胞内濃度はeIF2の濃度よりはるかに低いため、少量のリン酸化eIF2でも隔離によりeIF2Bの活性を完全に阻害することができる。GEFがなければ、eIF2は活性状態（GTP結合状態）に戻ることができなくなる。その結果、利用可能な三元複合体がなければ開始が不可能になるため、翻訳は停止する。さらに、三元複合体の濃度が低いとGCN4の発現（飢餓状態）が可能になり、アミノ酸合成遺伝子の活性化が増加する^[2]^[3]^[4]^[9]^[11]

病気

eIF2 はほとんどの形式の翻訳開始、ひいてはタンパク質合成に必須であるため、eIF2 の欠陥は多くの場合致命的です。このタンパク質は進化的に離れた種の間で高度に保存されており、突然変異が細胞生存率に大きな影響を与えることを示しています。したがって、eIF2 の突然変異に直接関連する疾患は観察されていません。ただし、上流のキナーゼを介した eIF2 のダウンレギュレーションによって引き起こされる疾患は多数あります。たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患の患者では、活性 PKR と不活性 (リン酸化) eIF2 の濃度が上昇していることがわかりました。GEF eIF2B に関連する疾患の実証済みの例も 1 つあります。eIF2B の 5 つのサブユニットすべての突然変異は、脳の白質が変性して消失する遺伝性白質ジストロフィーである白質消失 (VWM) 疾患に関連しています。^[12]^[13]なぜ脳細胞だけがこれらの欠陥の影響を受けるのかはまだ完全には解明されていない。不安定な調節タンパク質のレベルが低下することが、前述の疾患の発症に関与している可能性がある。^[4]^[14]

参照

参考文献

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外部リンク

米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の EIF-2
Nature Reviews Microbiology の Cap 依存性翻訳開始。開始因子の機能に関する優れた画像と概要

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