炭素-水素結合の活性化

有機化学および有機金属化学において、炭素-水素結合活性化（C-H活性化）は、炭素-水素結合が切断され、C-X結合（X≠Hは、通常、炭素、酸素、窒素などの主族元素）に置き換えられる有機反応の一種です。一部の著者は、C - H活性化という用語を、通常は「不活性」と考えられているC-H結合が遷移金属中心Mと相互作用し、その結果、C-H結合が切断され、M-C結合を持つ有機金属種が生成される反応に限定しています。この段階（ C-H活性化段階と呼ばれることもあります）で生成された有機金属中間体は、その後、他の試薬と、その場で（多くの場合、遷移金属を触媒量で使用できます）、または別の段階で反応して、官能基化された生成物を生成することができます。^{[ 1 ]}

代替用語であるC−H官能基化は、反応機構に関係なく (またはそれに対して不可知論的な態度で)、比較的不活性なC−H結合をC−X結合に変換するあらゆる反応を説明するために使用されます。特に、この定義では、切断された C–H 結合が最初に遷移金属と相互作用することや、反応機構に有機金属中間体が存在することを要求しません。^{[ 2 ]} 有機金属の種類とは対照的に、この広義の CH 活性化は、工業的にも自然界でも広く使用されています。この広義の定義には、上記のC–H 活性化の限定的な定義に該当するすべての反応が含まれます。ただし、酸素リバウンド機構を介して進行する鉄触媒アルカン C–Hヒドロキシル化反応(たとえば、シトクロム P450酵素とその合成類似体) も含まれます。この場合、有機金属種は機構に関与していないと考えられています。その他の場合、有機金属種は間接的に関与しています。これは例えば、Rh(II)触媒によるC–H挿入プロセスで起こり、求電子性金属カルベン種が生成され、炭化水素と金属が直接相互作用することなく、炭化水素のC–H結合がカルベン炭素に挿入される。金属による直接的な C–H 結合切断を伴わない他の機構的可能性としては、(i) 求電子芳香族置換機構によるアリール金属種の生成 (求電子性 Pd、Pt、Au、 Hg 種に共通)、(ii) O または N 中心ラジカルによる水素原子引き抜きを介した C–H 結合の切断。その後、有機金属中間体を形成する場合と形成しない場合の両方でさらに反応して官能基化が起こる (例えば、Kharasch–Sosnovsky 反応)、(iii) 求電子金属との π 錯体の初期形成によって促進される π 系の α 位での C–H 脱プロトン化により求核性有機金属種が生成される (例えば、シクロペンタジエニル鉄錯体による) などが挙げられる。

著者がC–H官能基化とC–H活性化を区別する場合、後者を狭義に限定することが多い。しかし、C–H結合の切断前に、C–H結合と金属との相互作用の有無を明確に証明することは難しい場合がある。本稿では、C–H官能基化反応全般について論じるが、特に狭義のC–H活性化に焦点を当てる。

金属中心によるCH活性化のメカニズムは、大きく3つのカテゴリーに分類できる。

• （i）酸化的付加反応：低原子価の金属中心が炭素-水素結合に挿入され、結合が切断されて金属が酸化される反応。

L _n M + RH → L _n M(R)(H)

• （ii）求電子活性化：求電子金属が炭化水素を攻撃し、プロトンを置換する反応。

L _n M ⁺ + RH → L _n MR + H ⁺

• このカテゴリーの特に一般的な変種の一つである協奏的金属化－脱プロトン化では、配位した内部塩基（多くの場合、カルボン酸塩、例えば酢酸塩やピバル酸塩）が、分子内で置換されたプロトンを同時に受け入れる。

• （iii）シグマ結合メタセシス。これは、「4中心」遷移状態を経て進行し、結合が1段階で切断および形成される。

L _n MX + RH → L _n MR + XH

最初のC–H活性化反応は、1902年にベンゼンが酢酸水銀(II)と反応することを報告したオットー・ディムロスに帰せられることが多い（有機水銀を参照）。多くの求電子金属中心は、このフリーデル・クラフツ型反応を起こす。ジョセフ・チャットは、 Ru(0)錯体によるナフタレンのCH結合の付加を観察した。^{[ 3 ]}

キレート化補助CH活性化は広く行われている。村橋俊介は、 ( E )-N,1-ジフェニルメタンイミンから2-フェニルイソインドリン-1-オンへのコバルト触媒キレート化補助CH官能基化を報告した。 ^{[ 4 ]}

1969年、AE Shilovはテトラクロロ白金酸カリウムがメタンと重水の間で同位体スクランブリングを引き起こすことを報告した。この経路はメタンがPt(II)に結合することを含むと提案された。1972年、Shilovグループは化学量論量のテトラクロロ白金酸カリウム、触媒量のヘキサクロロ白金酸カリウム、メタン、水を含む同様の反応でメタノールと塩化メチルを生成することに成功した。Shilovは冷戦時代にソビエト連邦で研究と論文発表を行っていたため、彼の研究は西側の科学者にはほとんど無視された。このいわゆるShilovシステムは、今日ではアルカン官能基化のための数少ない真の触媒システムの1つである。^{[ 1 ] [ 5 ]}

CH活性化の発見は、クロスカップリングの発見と併せて行われた場合もあった。1969年、藤原雄三^{[ 6 ]}は、ベンゼンとスチレンからPd(OAc) ₂とCu(OAc) ₂を用いて( E )-1,2-ジフェニルエテンを合成したことを報告した。これはクロスカップリングの手順と非常によく似ている。酸化付加のカテゴリーでは、1970年にMLH GreenがベンゼンC–H結合へのタングステン(Cp2WH2錯体として_)の光化学的挿入を報告し^{[ 7 ]}、 1979年にGeorge M. Whitesidesが分子内脂肪族C–H活性化を初めて行った^{[ 8 ]。}

1977年、Denoらは、現状を次のように要約した。「官能基よりもはるかに速くアルカンを攻撃するという特異な性質を持つ酸化剤は、光またはFe ^{IIを用いた}R ₂ NHCl ^{+ 、Fe II}を用いたアミンオキシドおよびジアルキルヒドロキシルアミン、本明細書に記載の[過トリフルオロ酢酸]水酸化反応、および多数の微生物学的水酸化反応である。」^{[ 9 ]}

次の画期的な発見は、1982 年に 2 つの研究グループによって独立して報告されました。RG Bergman は、酸化付加による未活性化で完全に飽和した炭化水素の遷移金属を介した初の分子間 C–H 活性化を報告しました。光化学的手法を用いて、Cp* がペンタメチルシクロペンタジエニル配位子である Cp*Ir(PMe ₃ )H _{2を光分解すると、配位不飽和種 Cp*Ir(PMe 3} ) が得られ、これが酸化付加によりシクロヘキサンおよびネオペンタンと反応して、対応するヒドリドアルキル錯体 Cp*Ir(PMe ₃ )HRを形成しました。ここで、R はそれぞれシクロヘキシルおよびネオペンチルです。^{[ 10 ]} WAG Graham は、同じ炭化水素が照射により Cp*Ir(CO) ₂と反応して、関連するアルキルヒドリド錯体 Cp*Ir(CO)HR を生成することを発見しました。ここで、R はそれぞれシクロヘキシルおよびネオペンチルです。^{[ 11 ]}_{後者の例では、反応は Cp*Ir(CO) 2}の照射によって生成される 16 電子イリジウム (I) 中間体 Cp*Ir(CO) へのアルカンの酸化付加を介して進行すると考えられている。

アルカンC–H結合の選択的活性化と官能基化は、ペンタメチルシクロペンタジエニル、ニトロシル、アリル、ネオペンチル配位子を備えたタングステン錯体Cp*W(NO)(η ³ -allyl)(CH ₂ CMe ₃ )を使用して報告された。^{[ 12 ]}

このシステムを用いた一例では、アルカンであるペンタンが選択的にハロゲン化炭素である1-ヨードペンタンに変換される。この変換は、室温でペンタン中のCp*W(NO)(η ³ -アリル)(CH ₂ CMe _{3 )を}熱分解することによって達成され、擬一次反応によってネオペンタンが脱離し、 η ² -ブタジエン配位子によって配位された、検出不可能な電子的にも立体的にも不飽和な16電子中間体が生成される。続いて、ペンタン溶媒分子の分子間活性化により、 n -ペンチル配位子を有する18電子錯体が得られる。別のステップで、 −60 °Cでヨウ素と反応させることにより、錯体から1-ヨードペンタンが遊離する。 

化学反応を改善するアプローチの 1 つは、根本的な反応メカニズムを理解することです。時間分解分光法は、化学反応のダイナミクスを追跡するために使用できます。この技術では、プロセスを開始するためのトリガーが必要であり、ほとんどの場合、化合物への光照射です。遷移金属錯体とアルカンの光開始反応は、強い CH 結合の切断を理解するための強力なモデルシステムとして機能します。^{[ 10 ] [ 11 ]}

このような系では、試料に紫外線を照射すると、金属中心が励起され、配位子が解離します。この解離により、配位部位が空いた、反応性の高い電子不足の16電子中間体が生成されます。この中間体はアルカン分子に結合し、σ錯体（CH結合の配位）を形成します。第3段階では、金属原子がCH結合に挿入され、結合が切断されてアルキル（またはアリール）金属ヒドリドが生成されます。

中間体とその反応速度は、時間分解分光法（例：TR- IR、TR- XAS、TR- RIXS）を用いて観察できます。時間分解赤外分光法（TR-IR）は、これらの中間体を観察するのに非常に便利な方法です。ただし、IR活性配位子を持つ錯体に限定され、基底振動冷却のためフェムト秒の時間スケールで正しい帰属を行う傾向があります。異なる錯体の反応性の違いという疑問に答えるには、それらの電子構造を調査する必要があります。これは、X線吸収分光法（XAS）または共鳴非弾性X線散乱（RIXS）によって達成できます。これらの方法は、軌道分解能でCH活性化のステップを追跡し、CH結合切断の原因となる相互作用に関する詳細な洞察を提供するために使用されてきました。^{[ 13 ] [ 14 ]}

金属中心に結合したメタンの構造の完全な特徴付けは、2023年にジローラミによって報告されました。重水素化同位体異性体を用いた平衡の同位体摂動（IPE）研究により、メタンは単一のM···HCブリッジを介して金属中心に結合することが示されました。1 J CHカップリング定数の変化は、^メタン_配位子の構造が自由分子と比較して著しく摂動されていることを明確に示しています。^{[ 15 ]}

指向性、キレート補助性、または「誘導性」CH活性化は、位置選択性および立体選択性に影響を与える指向基を伴う。 ^{[ 16 ]}これは、有機合成において最も有用なCH活性化のスタイルである。N ,N-ジメチルベンジルアミンは、多くの遷移金属によって容易にシクロメタル化される。 ^{[ 17 ]} 半実用的な実装には、村井反応で示されるように、弱い配位性指向基が関与する。^{[ 18 ]}

2-フェニルピリジンのPd触媒によるCH活性化反応のメカニズムには、メタラサイクル中間体が関与している。中間体は酸化されてPd ^IV種を形成し、続いて還元的脱離によってCO結合が形成され、生成物が放出される。^{[ 19 ]}

ホウ素化

CH結合をホウ素化によってCB結合に変換することは、合成（クロスカップリング反応など）における有用性から徹底的に研究されてきた。John F. Hartwigは、ロジウム錯体によって触媒される、位置選択性の高いアレーンおよびアルカンのホウ素化を報告した。アルカンの場合、末端官能基化のみが観察された。^{[ 20 ]}

その後、ルテニウム触媒はより高い活性と官能基適合性を持つことが発見された。^{[ 21 ]}

イリジウム系触媒など、他のホウ素化触媒も開発されており、これらはCH結合を高い適合性で活性化する。^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

詳細については、ボリル化を参照してください。

化学者はメタンの選択的CH活性化のための商業プロセスを開発できていないが、このような反応は逆メタン生成の基礎となっている。このニッケル触媒プロセスでは、メタンは補酵素Mのメチル置換基、CH ₃ SCH ₂ CH ₂ SO − 3に変換される。^{[ 25 ]}

天然に存在するメタンは、豊富で安価であるにもかかわらず、化学原料としては利用されていません。現在の技術では、水蒸気改質によってメタンを大量に利用し、一酸化炭素と水素の混合物である合成ガスを製造しています。この合成ガスは、フィッシャー・トロプシュ反応で使用され、より長い炭素鎖の製品や、最も重要な工業用化学原料の1つであるメタノールが製造されます。[26][27] これらの炭化水素を変換する興味深い方法には、CH活性化があります。たとえば、Roy A. Perianaは、Pt、Pd、Au、Hgなどの後期遷移金属を含む錯体がH2SO4^{中でメタン（ CH4 ）}と反応してメチルビスルフェートを生成することを報告しまし_た。 [ 28 ] [ 29 ]_ただし、この_プロセスは商業的に実装^{されていません} 。

ロジウム触媒によるカルベン挿入反応は、キラルカルボン酸配位子、特にプロリン由来のDOSP配位子を用いることでエナンチオ選択性を獲得している。^{[ 31 ]}

リトスペルミン酸の全合成では、後期段階で誘導型C–H官能基化を用いて高度に官能基化された系を得る。配向基であるキラル非ラセミイミンは分子内アルキル化を行うことができ、これによりロジウム触媒によるイミンのジヒドロベンゾフランへの変換が可能となる。^{[ 32 ]}

エナンチオ選択的C–Hシリル化は、ケイ素または近傍の炭素中心に明確な立体化学を導入するための有用な戦略として登場した。^{[ 33 ] [ 34 ]}

カロトリキシンAとBの全合成では、CH活性化を介した分子内Pd触媒クロスカップリング反応が特徴であり、これは誘導CH活性化の一例である。アリールCIとCH結合の間でクロスカップリングが起こり、CC結合が形成される。^{[ 35 ]} メスカリン類似体の合成では、CH活性化を介したアリールイミンのロジウム触媒によるエナンチオ選択的環化が用いられる。 ^{[ 36 ]}

有用な遷移金属CH結合活性化の一種として、アルケン異性化が挙げられる。少なくとも2つのメカニズムが認識されている。アルケン-金属ヒドリドの場合、異性化は移動挿入に続いてβ-ヒドリド脱離によって進行する。このプロセスは連鎖移動の基礎となっている。アルケン異性化のもう1つのメカニズムは、アルケン錯体をアリルヒドリド錯体に変換することである。^{[ 37 ]}

• 炭素-炭素結合の活性化
• メタンの酸化的カップリング
• クロス脱水素カップリング反応（CDC反応）
• シロフシステム
• メタ選択的CH官能基化

2004年以前

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• バーグマンによるNature誌掲載のCH活性化に関するFAQ（2007年）
• Stoltz研究室のRamtohulによるCH活性化の応用に関する文献発表
• ジョン・バーカウの作品に関するパワーポイント資料
• 選択的CH官能基化センター