回復期血漿

回復期血漿は、感染症の生存者から採取された血漿です。この血漿には病原体に対する抗体が含まれており、同じ症状の新たに感染した患者に輸血することで受動免疫を提供することで治療に使用することができます。回復期血漿は採取したまま輸血することも、高度免疫血清や抗病原体モノクローナル抗体の原料として使用することもできます。後者はIgGのみで構成されていますが、回復期血漿にはIgA とIgMも含まれています。採取は通常、成分採取によって行われますが、低所得国から中所得国では、治療は回復期全血として投与されることがあります。

病原体に対する特異的抗体は、回復期血漿の臨床的利益の主な要因であると考えられている。^[1]ウイルス病原体の場合、活性の大部分を保持する抗体のサブセットがウイルス中和を促進する抗体、すなわち中和抗体であり、ウイルス中和アッセイで定量化できる。この考えは、臨床的利益が中和抗体の含有量に直接関係していることを実証した用量反応臨床研究、^{[2] [3] [4] [5]}および回復期血漿中の抗体の抗ウイルス活性を確立したメカニズム研究に基づいている。^{[6] [7]} 抗体濃度が高いほど効果的であることに加えて、治療のタイミングが重要である。製剤は通常、予防的にまたは病気の経過の早い段階で投与すると最も効果的である（つまり、病原体の複製が持続するまで、または感染した宿主の内因性免疫応答が発生するまで）。^[8]

回復期血漿には抗体に加え、健康な人にも発生し、回復期と並行して発達するさまざまなタンパク質と非タンパク質因子の混合物が含まれています。これらの化合物は、抗病原体抗体の効果とは無関係に、感染、凝固、炎症に影響を及ぼす可能性があります。^[1]回復期血漿療法は一般的に安全であり、^[9]中和抗体の効果が治療反応を支配するため、これらの潜在的な追加効果に関する現在の理解は限られており、現在も研究が続けられています。^[1]

1890年、エミール・フォン・ベーリングと北里柴三郎は、感染症の治療に大型哺乳類から採取した回復期血清を使用し、特にジフテリアの予防と治療に有効であることを発見した。^[10]回復期血清と血漿の違いは、前者は凝固成分がすべてそのまま残っているが、抗体含有量に関してはどちらも同等である点である。そのため、古い文献では血清に焦点を当てているのに対し、今日ではほとんどの製剤で血漿が使用されている。フォン・ベーリングと北里柴三郎の発見を受けて、抗体療法は感染症の治療として世界中で支持を集めた。フォン・ベーリングは、この発見により1901年に第1回ノーベル生理学・医学賞を受賞した。^[10]

1930年代に抗菌治療が開発される前は、血清療法という形の抗体療法が、多くの細菌感染症やウイルス感染症の主な治療手段でした。^{[11]この治療により、}髄膜炎菌性髄膜炎^[12] 、肺炎^[13]、丹毒^[14]の死亡率が低下したようです。さらに、抗体療法は、麻疹^{[15] 、[16] [17]} 、おたふく風邪^[18]、水痘^[19] への曝露後の感染予防にも効果的に使用されたようです。

1918年のスペイン風邪の大流行は、鳥由来のH1N1インフルエンザウイルスによって引き起こされ、約5億人、つまり世界人口の3分の1がこのウイルスに感染しました。^[20] スペイン風邪の大流行は、回復期血漿が治療に使用された最初のパンデミックでした。2006年に行われたスペイン風邪の大流行に関する8つの研究（患者1,703人を含む）のメタ分析では、回復期血漿を投与された感染患者は、回復期血漿で治療されなかった患者よりも絶対死亡リスクが21％低いことがわかりました（16％対37％）。^[21]抗ウイルス療法の一般的な治療原則と一致して、最も顕著な臨床的および死亡率のメリットは、病気の経過の初期段階で回復期血清を投与された患者に見られました。^[21]

抗生物質の導入後、感染症の治療としての回復期血清または血漿の使用は、主に免疫グロブリン欠乏症の患者に対する補充療法^[11]、または広く入手可能な抗ウイルス薬を転用できないウイルスの流行やパンデミックの状況に限定されています。現代の使用には、有効性の決定的な証拠を提供するいくつかのランダム化比較試験も含まれます。回復期血漿が使用された特定のウイルスの流行またはパンデミックについて、以下でレビュ​​ーします。

1958年に初めて確認されたアルゼンチン出血熱は、アルゼンチンの湿潤なパンパ地方に固有のアレナウイルスであるフニンによって引き起こされる齧歯類媒介性疾患です。^[22]回復期血漿はアルゼンチン出血熱の流行時に使用されており、1974年から1978年にかけて実施された二重盲検ランダム化臨床試験では、発症後8日以内に回復期血漿で治療された患者は、アルゼンチン出血熱ウイルスに対する中和抗体のない対照血漿を投与された患者よりも絶対死亡率が15.4%低いことが実証されました（1.1%対16.5%）。^[23]その後のアルゼンチン出血熱の流行でも同様の結果が得られました。^[24]

2003年、新型コロナウイルスSARS-CoV-1が重症急性呼吸器症候群の流行を引き起こした。^[25]回復期血漿はSARSの治療に使用された。^[26]香港で行われた80人の患者を対象とした後ろ向き分析では、早期回復期血漿治療（症状発現から輸血日までの14日間）は、遅い輸血（症状発現から14日後）と比較して、22日目までの退院率（58%対16%）が高く、予後の改善と関連していた。^[27] SARSの8つの観察研究（合計214人の患者）を含むレビューとメタアナリシスでは、回復期血漿治療に関連する死亡率の利益が見つかった。^[28]パンデミックが鎮火したため、さらなる研究は行われなかった。

2009年には、季節性インフルエンザワクチンを回避した特定のインフルエンザ株A(H1N1)pdm09がインフルエンザのパンデミックを引き起こし、豚インフルエンザパンデミックと呼ばれました。回復期血漿は、集中治療を必要とする重度のH1N1感染症の患者の治療に使用されました。^[29]病気の経過の非常に遅い段階で使用されたにもかかわらず、回復期血漿で治療された患者は、呼吸器ウイルス量が減少し、血清サイトカイン反応が減少し、死亡率が減少しました。^[29]

中東呼吸器症候群（MERS）は、コウモリに由来すると考えられている中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（MERS-CoV）によって引き起こされるウイルス性呼吸器感染症である。^[30]最初の症例は2012年6月にサウジアラビアのジッダで確認され、ほとんどの症例はアラビア半島で発生している。^[30]回復期血漿療法はMERSの治療に使用されてきたが、結果はまちまちで、MERS流行における初期の症例報告と症例シリーズでは、特徴づけられていない中和抗体価を含む回復期血漿を輸血された患者に臨床的利益は示されなかった。^[31]回復期血漿中の抗体含有量が多いほど有効性が向上するという原則と一致して、その後の研究では、高いMERS-CoV中和抗体価を含む回復期血漿を輸血すると、受容者の血液中に検出可能な濃度の抗体（血清変換）がもたらされることが実証された。しかし、中和抗体価の低い回復期血漿を投与された患者では血清変換は達成されなかった。^[32]これらの知見は、回復期血漿療法の課題を浮き彫りにしており、すなわち、ウイルス性疾患から回復した生存者は高力価の中和抗体を産生しない可能性があり、したがって全ての回復期血漿が同等に効力があるわけではないということである。^[33]

エボラウイルス病は、 1976年に中央アフリカの異なる地域で致命的な出血熱の流行が2回連続して発生したときに発見されました。^[34]回復期血漿治療は、2013年から2016年のエボラ流行中に使用されました。シエラレオネで行われた小規模な非ランダム化研究では、回復期全血で治療された患者は、標準治療を受けた患者と比較して、生存期間が有意に長かったことが明らかになりました。 ^[35]さらに、米国に移送されたエボラ患者2人は、回復期血漿と実験的な低分子干渉RNA薬で治療され、2人とも感染症から生き延びました。^[36]

2019年、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を引き起こす新型コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2 （SARS-CoV-2）が、中国の武漢で最初に特定されてから、急速に世界中に広がりました。^[37] 2020年初頭、中国^[38]とイタリア^[39]で、孤立した症例や小規模なシリーズで回復期血漿が使用され始めました。回復期血漿療法は、メイヨー・クリニック主導の回復期血漿拡大アクセス・プログラム^[40]と、その後の米国食品医薬品局による緊急使用許可を通じて、米国で大規模に展開されました。^[41]拡大アクセス・プログラムのデータによると、人工呼吸器を装着していない患者のうち、高力価回復期血漿を輸血された患者は、低力価回復期血漿を輸血された患者よりも死亡率が低かったことが示されました（14.2%対22.2%）。^[5]パンデミックの比較的早い段階で、いくつかのランダム化比較試験で回復期血漿療法はCOVID-19に効果がないという結論が出ましたが、^{[42] [43] [ 44] [45 ] [46]}、そのほとんどは既に血清陽性または病気の経過後期の患者に焦点を当てており^{[42] [43] [44] [45] [46]}、抗体レベルの不十分な血漿ユニットを使用していました。^{[44] [47]}さらに、いくつかの主要な試験には方法論的な問題があり、回復期血漿の有効性に関する否定的な結果の妥当性について懸念が生じていました。^[48]代わりに診断後早期に高力価回復期血漿を投与することに焦点を当てたランダム化比較試験では、回復期血漿治療により入院が約50〜80％減少することがわかりました。 [ ^{4] [49]}これはモノクローナル抗体や低分子化学抗ウイルス薬で達成された結果と一致しています。^[50]同様に、人工呼吸器を必要とする患者に高力価の回復期血漿を投与したランダム化比較試験では、人工呼吸器の開始から48時間以内に回復期血漿を投与された患者の死亡率が絶対的に14%減少したことがわかりました。^[51]メタアナリシスでは、回復期血漿治療は死亡率の減少と関連していることがわかりました。 ^[52]特に、抗体レベルが高く、早期に投与され、免疫不全患者に投与された場合に顕著です。^[53]米国における回復期血漿の使用と死亡率の疫学的分析では、強い逆相関が示され、人口レベルでの有効性の強力な証拠が示されました。^[54]このデータから、回復期血漿の配備により、米国で血漿が使用されなかった場合よりも死亡者数が約10万人減少したと推定されました。^[54]

ワクチン接種後のCOVID-19パンデミックでは、2022年春から回復期血漿の使用が再び増加し、SARS-CoV-2変異株オミクロン亜系統が承認されているすべての抗スパイクモノクローナル抗体治療に反応しないことが判明し、^{[55] [56]}その時点で免疫不全患者を対象に研究されたことのない低分子抗ウイルス剤の禁忌と慢性曝露に関する懸念が浮上した。ワクチン接種後に保護されていない免疫不全患者の緊急治療の必要性を考慮して、米国食品医薬品局はこれらの患者に対する回復期血漿の再承認を行った。^[57]それに応じて、回復期血漿は米国感染症学会^[58]と欧州白血病感染症会議が発行したガイドラインで推奨された。^[59] COVID-19ワクチンの広範な展開の文脈において、回復期のワクチン接種者から採取できる「ハイブリッド血漿」または「ワクチン血漿」と呼ばれるユニークな製品が関心を集めています。^[60]このような二重の状態により、これまでのところ、あらゆるSARS-CoV-2変異体に対して交差反応できる異種免疫が作成されます。^[61]

2022年4月27日にはオンライン請願が開始され、^[62]世界保健機関に対して、2021年12月に発行されたガイドライン^[63]を改訂するよう求めました。このガイドラインでは、 2021年7月までに入手可能な証拠に基づいて、回復期血漿の使用を推奨していませんでした。^[63]

欧州医薬品・医療品質局の血液成分製造ガイドラインには、2022年時点で回復期血漿に関するモノグラフィーは存在しない。臨床試験以外では、回復期血漿を処方する唯一の方法は、地元の倫理委員会による承認を必要とする、いわゆる人道的使用である。米国では、COVID-19治療のための回復期血漿の使用は、依然として食品医薬品局の緊急使用許可の対象となっている。