鉄剤

鉄剤は、鉄欠乏性貧血の予防と治療に適応する鉄補給剤の製剤です。鉄剤の例としては、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、フマル酸第一鉄などがあります。経口投与、静脈注射、筋肉注射で投与できます。^[1]

鉄剤は赤血球の生成を刺激します。その作用は、フェリチンやトランスフェリンなど、体内のさまざまな鉄結合タンパク質によって制御されます。骨髄細胞に移行した後、鉄はヘムタンパク質と複合体を形成し、ヘモグロビンを合成します。^[2]

鉄剤の異なる剤形は、異なる吸収メカニズムを持っています。経口鉄剤中の鉄は、トランスポーターとキャリアタンパク質を介して腸で吸収され、血流に放出されます。^{[3]非経口鉄剤中の鉄は、}マクロファージによる周囲の複合体の切断によって放出される必要があります。^[4]血流に到達した後、内因性鉄プールの一部となり、正常なヒトの鉄の分布、代謝、排泄を確立します。^[5]

鉄中毒は致命的な病状である。鉄結合タンパク質フェリチンの飽和により、血漿中の鉄が有毒になり、過酸化ミトコンドリアの損傷と細胞死を促進する。^{[6] [7]}鉄中毒のプロセスは、胃腸障害、状態の改善、代謝性アシドーシスと肝不全、瘢痕化による腸閉塞の4つの臨床段階に分けられる。^{[8] [9]鉄中毒の治療には}、全腸洗浄と鉄キレート化が用いられる。^[10]

鉄サプリメントは赤血球生成を促進し、赤血球（RBC）の産生と循環器系における酸素輸送を増加させます。非ヘム鉄は頂端膜を介して二価金属トランスポーター1（DMT1）を介して輸送され、ヘム鉄は小腸のヘムキャリアタンパク質1 （HCP1）を介して輸送されます。鉄はその後、マクロファージに取り込まれ、フェリチンとして貯蔵され、体内の鉄貯蔵量が増加します。その後、フェリチンは吸収可能な形態のFe2+に変換され、血液循環中の鉄輸送体であるトランスフェリンに結合します。骨髄細胞に運ばれたトランスフェリンレベルの上昇は赤血球産生を刺激し、血流中の酸素輸送を促進します。^[2]

非ヘム鉄とヘム鉄の経口製剤は、異なるメカニズムによって全身循環に吸収されます。

非ヘム鉄はFe3+の形で存在し、十二指腸内で十二指腸シトクロムb（Dcyt b）によってFe2+に還元されます。還元された鉄は、腸管上皮細胞の細胞質に二価金属トランスポーター1（DMT1）によって取り込まれ、基底外側輸送タンパク質フェロポルチンによって血流に輸送されるか、フェリチンとして貯蔵されます。^[3]

ヘム鉄の場合、ヘムオキシゲナーゼがヘムからの Fe2+ の放出を触媒し、Fe2+ が腸管上皮細胞の細胞質鉄プールに入ります。しかし、その取り込みメカニズムは十分に解明されていません。ヘムキャリアタンパク質 1 (HCP1) はヘム鉄を腸管上皮細胞に輸送すると示唆されていましたが、後に葉酸の輸送においてはるかに高い親和性を持つことが証明されました。^{[11] [12]}ヘム鉄の吸収は非ヘム鉄の 2～3 倍速いです。^[13]

吸収後、製剤からの鉄は体内の鉄プールの一部になります。刺激により、腸管上皮細胞内の鉄貯蔵Fe3+がFe2+フェロポルチンに還元され、鉄が細胞膜を通過して輸出されるようになります。血液中では、フェロポルチンはトランスフェリンに変換され、他の組織に到達します。^[14]

消化管（GI）での吸収プロセスは、剤形、投与量、内因性赤血球生成プロセス、食事など、多くの要因に左右されます。鉄の摂取を調節する最も重要な要因は、体内の鉄の量です。鉄の吸収は十分な鉄の貯蔵により増加し、逆もまた同様です。赤血球合成の増加も、腸での鉄の吸収を刺激します。^[15]そのため、鉄の経口バイオアベイラビリティは1％未満から50％を超えるまで大きく異なります。^{[16]鉄の摂取は、食事中のヘム鉄と}ビタミンCによって促進されますが、カルシウム、ポリフェノール、タンニン、フィチン酸によって阻害されます。^[13]

静脈内鉄は、鉄デキストランや鉄スクロースなどの鉄炭水化物複合体の形で血流に直接投与されます。複合体は、多核Fe3+水酸化物コアとそれを囲む炭水化物シェルで構成されています。^[4]体内で、鉄複合体はプロドラッグのように機能し、代謝によってFe3+水酸化物コアから鉄を放出します。

鉄錯体が血流に到達すると、網内系マクロファージがエンドサイトーシスによって安定した錯体を取り込みます。エンドソームとリソソームの融合により、鉄錯体の切断に適した酸性還元環境が提供されます。放出された Fe2+ は、二価金属トランスポーター 1 (DMT1) によってマクロファージ細胞質に輸送され、フェリチンに組み込まれます。^[4]

フェリチンは体内の鉄プールの一部としてマクロファージに一時的に貯蔵されます。刺激を受けると、鉄はフェロポルチンとして輸送され、赤血球合成のための骨髄や、フェリチンの貯蔵形態としての肝臓などの作用部位でトランスフェリンに酸化されます。^[4]

ヘモグロビン合成はグロビンとヘムの合成から成ります。ヘム分子は骨髄細胞中のプロトポルフィリンにFe2+イオンが結合することで形成されます。^[17]

鉄剤から得られる鉄は、食事から摂取する鉄と同様の方法で体外に排出されます。鉄は体内でほとんど保存され、最小限の損失でリサイクルされます。^[18]非常に限られた損失は、約1 mg /日と推定されており、^[19]主に発汗と皮膚、泌尿生殖器管、消化管の上皮細胞の剥離によるものです。女性の場合、月経出血も鉄喪失のもう1つの経路です。^[18]

鉄は強力な触媒として、体内で還元型の酸素を有害なヒドロキシラジカルに変換する役割を果たしています。鉄の量が多すぎると、高用量の活性酸素種（ROS）が生成されます。高用量のROSは細胞毒性があり、慢性および急性の炎症状態を引き起こす可能性があります。^[20]そのため、鉄の輸送と細胞への輸入にはトランスフェリン、鉄の貯蔵にはフェリチンなどの鉄結合タンパク質による鉄レベルの調節が不可欠です。これらの鉄調節タンパク質は、細胞鉄の取り込みと貯蔵のバランスを維持し、有毒な細胞質鉄の蓄積を防ぎます。^[15]  

鉄過剰摂取時には、細胞質鉄濃度を制限するための保護機構が不十分となる。大量の鉄負荷はフェリチンの貯蔵能力に追いつかない。^{[15]高濃度の鉄は、毒性のある非}トランスフェリン結合血漿鉄（NTBI）として血流に現れる。最悪の場合、細胞内の高濃度鉄は非トランスフェリン鉄の取り込みを加速させ、NTBIの蓄積につながる。^[21]

NTBIは活性酸素の一種である遊離ヒドロキシルラジカルの形成を促進するため細胞毒性がある^[22] 。このような損傷はミトコンドリアの腫脹と溶解を引き起こす。鉄を多く含む細胞はミトコンドリアのATP含有量を枯渇させ、最終的には死滅する。^[7] 

毒性のメカニズム以外にも、鉄中毒の臨床段階は4つに分類されている ^{[4] [9]。} 

第一段階は、腸管系および循環器系における鉄過剰の初期段階です。鉄濃度の上昇により、腸管上部の出血性壊死および潰瘍が起こり、腸管粘膜バリアの破壊および失血につながります。さらに、NTBI の発症により、循環虚脱および意識低下が起こります。   

第 2 段階では、比較的安定しており、意識も改善されます。細胞への取り込みにより血漿鉄濃度が減少するため、誤った安心感が生まれます。

第 3 段階は、細胞内鉄毒性による最も危険な段階です。鉄はミトコンドリア内膜を触媒し、過酸化損傷と酸化的リン酸化の混乱を引き起こします。ATP合成が妨げられ、細胞機能障害、さらには死に至ります。鉄摂取後 2 ～ 5 日で低血圧が再び発生し、主に肝臓、心臓、脳の重篤な臓器機能障害を伴います。突然の重篤な肝不全、低血糖、凝固障害、代謝性アシドーシスの悪化が発生する可能性が高く、致命的な結果につながります。

鉄中毒の第 4 段階は、第 3 段階を生き延びることができる症例が限られているため、めったに見られません。第 3 段階を生き延びた患者は、瘢痕化により腸狭窄または腸閉塞を発症する可能性があります。  

鉄過剰症の治療には、消化管の除染、キレート療法、支持療法が含まれる。浸透圧バランスのとれたポリエチレングリコール電解質溶液を大量に使用して全腸洗浄を行うことで、消化管内の過剰な鉄を洗い流すことができる。重篤な場合には、デフェロキサミンなどの静脈注射による鉄キレート療法が必要になることがある。デフェロキサミンは鉄と他の金属イオンをキレート剤と結合させ、尿から排出される。呼吸困難や消化管障害のある患者には、機械的人工呼吸器と水分補給による支持療法も必要になることがある。^[10]

硫酸鉄は鉄欠乏性 貧血の予防と治療の両方に広く使用されています。^[23]

2018年には、処方箋の数が800万枚を超え、米国で94番目に多く処方される薬となった。^[24]

^* 1 社以上の製造業者、販売業者、および/または再パッケージ業者から一般名（非独占名）で入手可能

グルコン酸第一鉄は鉄欠乏性 貧血の予防と治療の両方に適応があります。^[26]

^* 1 社以上の製造業者、販売業者、および/または再パッケージ業者から一般名（非独占名）で入手可能

フマル酸第一鉄は鉄欠乏性 貧血の予防と治療の両方に使用されます。^[27]

^* 1 社以上の製造業者、販売業者、および/または再パッケージ業者から一般名（非独占名）で入手可能

^* 1 社以上の製造業者、販売業者、および/または再パッケージ業者から一般名（非独占名）で入手可能

カルボニル鉄は鉄欠乏性 貧血の予防と治療の両方に使用されます。^[25]

多糖類鉄複合体は鉄欠乏性 貧血の予防と治療の両方に使用されます。^[25]

鉄スクロースは、鉄欠乏性 貧血の患者（慢性腎臓病患者を含む）で、経口鉄療法が無効または非現実的である場合に使用されます。鉄スクロースは、ゆっくりとした静脈注射または静脈内注入によって投与されます。血液透析患者の場合、透析器の静脈枝に投与されることがあります。^[28]

鉄デキストランは注射で投与され、経口療法が無効または実行不可能な、鉄欠乏性 貧血が証明された治療にのみ使用されるべきである。 ^[30]

ヘム鉄ポリペプチドは経口剤と非経口剤の2種類があり、経口剤は鉄欠乏性 貧血の予防と治療の両方に使用されます。^[32]

ピロリン酸第二鉄は、血液透析を必要とする慢性腎臓病患者のヘモグロビン維持のために使用されます。^[33]

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