進行性骨化性線維異形成症

進行性骨化性線維異形成症
その他の名前	ストーンマン病、ミュンヒマイヤー病
進行性線維性骨異形成症患者、ハリー・レイモンド・イーストラックの骨格。特徴的な異常な骨の成長が見られる。
専門	医学遺伝学、リウマチ学
症状	骨の継続的な成長
通常の発症	10歳未満
間隔	人生
原因	先天性、正確な原因は不明
鑑別診断	線維性異形成
処理	なし
薬	パロバロテン、商品名ソホノス
予後	平均寿命は40歳前後（適切に管理されていれば）
頻度	全世界で801件の確認症例（2017年）; 発生率は100万人あたり0.5件（200万人に1人）と推定される
死亡者（数	60

進行性骨化性線維異形成症（/ ˌ f aɪ b r oʊ d ɪ ˈ s p l eɪ ʒ ( i ) ə ɒ ˈ s ɪ f ɪ k æ n z p r ə ˈ ɡ r ɛ s ɪ v ə / ; [ ^1] 略称 FOP）は、ミュンヒマイヤー病、または以前は進行性骨化性筋炎と呼ばれ、筋肉、腱、靭帯などの線維性結合組織が骨組織に変化する（骨化）極めてまれな結合組織疾患です。1つの臓器系が別の臓器系に変化する唯一の既知の病状です。 ^[2]これは治療法のない、重篤な障害を伴う疾患です。

FOP は、 ACVR1遺伝子の変異によって引き起こされます。この変異は体の修復機構に影響を及ぼし、筋肉、腱、靭帯などの線維組織が、自然に、または外傷の結果として損傷した場合に骨化します。多くの場合、軽微な外傷によって、損傷した筋肉組織を置き換える新しい骨の形成により、関節が永久に癒合することがあります。この新しい骨の形成 (「異所性骨化」として知られています) は最終的に二次骨格を形成し、患者の運動能力を徐々に制限します。このプロセスの結果として形成された骨は、「正常な」骨と同一であり、単に不適切な場所にあるだけです。状況証拠は、この疾患が、その特徴的な骨の成長とは別に、関節の劣化を引き起こす可能性があることを示唆しています。^[3]

余分な骨の成長を外科的に除去すると、身体は患部を骨で「修復」することが判明しています。骨の成長速度は患者によって異なりますが、新しい骨が筋肉組織に取って代わり、既存の骨格と融合するため、最終的には患者は動けなくなります。このため、FOP は「ストーンマン病」というニックネームが付けられています。^[4]

理由は不明ですが、FOP で生まれた子供は足の親指が奇形になることが多く、関節が欠損している場合もあれば、小さな関節に目立つしこりがあるだけの場合もあります。^[5] FOP 骨の形成につながる最初の「再発」は通常 10 歳までに起こります。 ^[5]骨の成長は、胎児の骨の成長と同じように、一般的に体の上部から下に向かって進行します。FOP の子供は通常、首から始めて肩、腕、胸部、そして最後に足の骨がさらに成長します。^[6]

具体的には、骨化は典型的には最初に背部、体幹部、頭蓋部、近位部に見られます。その後、病気は腹側、四肢、尾部、遠位部に進行します。^[5]しかし、外傷による再発のため、必ずしもこの順序で起こるわけではありません。病気の再発を特徴付ける腫瘍のようなしこりは、突然現れることがよくあります。

症状の再発中に起こる骨の成長により、影響を受けた関節の可動性が失われる場合があります。顎や下顎が影響を受けると、口を完全に開けることができなくなり、話すことや食べることが制限されます。足や足首の関節でこの症状の再発が起こると、足を地面に平らに置くことが難しくなります。^[要出典]骨の成長により、股関節や膝が動かなくなり、歩行能力に影響が出ることもあります。胸郭の周囲に余分な骨が形成されると、肺や横隔膜の拡張が制限され、呼吸器系の合併症を引き起こします。^[5]

この疾患は200万人に1人しか発症しないという極めて稀な疾患であるため、がんや線維症と誤診される可能性があります。そのため医師は生検を指示することになり、FOPの骨の成長を悪化させる可能性があります。 ^[7] FOPを持って生まれた人の足指や親指が奇形であることは、この疾患を他の骨格の問題と区別するのに役立ちます。^[8]

適切な医療管理を行えば、生存年齢の中央値は40歳です。しかし、診断の遅れ、外傷、感染症により寿命が短くなることがあります。^[9]

FOPは、染色体2q23-24上の常染色体 優性対立遺伝子によって引き起こされます。 ^[10]この対立遺伝子の表現度はさまざまですが、浸透度は完全です。ほとんどの症例は配偶子の自然突然変異によって引き起こされ、FOPのほとんどの人は子供を持つことができないか、子供を持たないことを選択します。類似しているがそれほど悲惨ではない病気に線維性異形成があり、これは接合子後突然変異によって引き起こされます。

この疾患の原因は、 ACVR1遺伝子（別名アクチビン様キナーゼ2（ALK2））の変異である。^[10] ACVR1は、 BMPタイプ1受容体であるアクチビン受容体タイプ1をコードしている。この変異により、 ACVR1タンパク質のコドン206がアルギニンからヒスチジンに置換される。 ^{[11] [12]}この置換によりACVR1が異常に活性化され、結合組織と筋組織が二次骨格に変化する。これにより、内皮細胞が間葉系幹細胞に、そして骨に変化する。^{[13]通常、ACVR1遺伝子は、軟骨}形成シグナル伝達のためにBMP受容体（タイプI BMPRとタイプII BMPR）に結合する アクチビン受容体タイプ1膜貫通キナーゼをコードしている。BMPは、形質転換成長因子ベータ（ TGF- β ）タンパク質として知られるタンパク質のスーパーファミリーに属している。 ACVR1タンパク質がBMP受容体に結合すると、発達中の軟骨内骨形成や骨格および組織の恒常性を誘導するために重要なシグナル伝達カスケードが開始されます。^[14]

FOPは常染色体優性疾患です。したがって、罹患したヘテロ接合体の親と罹患していない親の子供は、50％の確率で罹患します。罹患した2人の個人から罹患していない子供が生まれることもあります。また、罹患していない2人の個人から、遺伝子の変異の結果として罹患した子孫が生まれることもあります。ホモ接合体の優性型は、ヘテロ接合型よりも重症です。^[15]

骨化を引き起こすタンパク質は通常、胎児の骨が子宮内で形成された後、阻害タンパク質によって不活性化されるが、FOP患者ではそのタンパク質が働き続ける。FOP患者の異常な骨形成は、損傷または成長部位の損傷した結合組織または筋細胞がアポトーシス（自己制御細胞死）中に骨修復のための酵素を誤って発現し、免疫系反応中に供給された過剰な骨形成タンパク質4（BMP4）を含むリンパ球が生じることで起こる。結果として生じる骨は正常な骨格とは独立して発生し、独自の個別の骨格要素を形成する。しかし、これらの要素は正常な骨格骨と融合することができる。^{[16]横隔膜、舌、外眼筋、心筋、}平滑筋はこの過程で影響を受けません。^[5]誤った酵素は免疫反応内で未解決のままであるため、体は誤ったBMP4含有リンパ球を供給し続けます。 BMP4は正常な胎児の骨格の発達に寄与する産物である。^[17]

ACVR1遺伝子は骨形成タンパク質 (BMP) 受容体をコードしており、この遺伝子は FOP で変異しています。この遺伝子は骨と筋肉の成長と発達を担っています。典型的な変異である R202H は、阻害因子FKBP1A が活性化 GS ループにあまり強く結合しないようにします。^[18]その結果、ACVR1 は効果的にオフにならず、骨と軟骨の過成長と関節の癒着が発生します。^[19]他の残基を含む非典型的な変異も同様に機能します。場合によっては、受容体は活性化リガンドに結合せずにアクティブであることをシグナルすることになります。^[20]

FOPのほとんどの症例は新たな遺伝子変異の結果であり、これらの人々の家族にはこの特定の疾患の病歴はありません。罹患した親の1人から変異を受け継いだ症例もあります。^[19]

一般的に、FOPはレントゲン写真で診断できます。この疾患を放射線学的に早期に診断することは、生検などの不必要な侵襲的検査を避けるために非常に重要です。ごく小さな外傷や筋肉内注射でも炎症によって病気の進行を加速させる可能性があるため、放射線学的検査が望ましいのです。このまれな疾患は癌や感染症などの良性疾患と誤診されることが多く、その結果、生検によって病気の進行が早まることが多いため、臨床医は注意する必要があります。^[21]

臨床的には、アルカリホスファターゼと骨特異的アルカリホスファターゼの上昇によって発症の有無を測定できる。^[22] FOPのもう一つの特徴的な兆候は、第1中足骨遠位部が変形し、第1指骨および/または指節間関節が欠損または異常な短縮した親指である。^[23]

FOPにはまだ治療法がないが、承認された治療薬であるソホノス（パロバロテン）に有望な突破口がある。^[24]特に、FOP患者の骨を外科的に除去しようとすると、爆発的な新生骨の成長を引き起こす可能性がある。^[25]麻酔を受けている間、FOP患者は挿管の困難、拘束性肺疾患、心臓の電気伝導系の変化に遭遇する可能性がある。^{[26]軽微な外傷でも}異所性骨化を引き起こす可能性があるため、転倒や軟部組織損傷のリスクを高める活動は避けるべきである。^[27]

この疾患には有効な決定的な治療法はないが、再発や筋肉損傷による炎症の結果として生じる炎症を抑える抗炎症薬などの間欠的治療法がある。現在、手術は切開部位や筋肉や結合組織に縫合を施した部位で急速な骨形成を誘発する可能性があるため、FOP患者には通常推奨されていない。救命手術が考慮されることもあるが、FOP専門医の意見を取り入れて手術計画を立てることがベストプラクティスと考えられる。関節拘縮の外科的解放は一般的に成功せず、外傷による新たな異所性骨化のリスクがある。^[28]

アンチセンス媒介療法、特にアレル選択的LNAギャップマーを用いた療法は、FOPに対する有望な戦略として浮上している^[29]。このアプローチは、アクチビンAに異常に反応して異所性骨化を引き起こす変異ACVR1遺伝子を標的とする。最近の研究では、LNAギャップマーは、野生型ACVR1遺伝子を保護しながら病原性ACVR1R206H転写産物の発現を効果的に減少させ、FOPに関連する骨形成分化を選択的に抑制した。この新しいアンチセンスアプローチは、FOPの治療への応用の可能性を秘めており、この疾患および潜在的に他の常染色体優性疾患に対する標的遺伝子治療の画期的な進歩を示している。

2017年現在^{[アップデート]}、世界中で約800件のFOP症例が確認されており、FOPは最も稀な疾患の一つとなっている。^[30] FOPの推定発生率は100万人あたり0.5例であり、すべての民族に影響を及ぼしている。^[30]

FOPに罹患した患者に関する医学的報告は、1692年のガイ・パティン博士の時代にまで遡ります。^[30] FOPはもともと進行性骨化性筋炎と呼ばれ、骨形成を引き起こす筋肉の炎症（筋炎）によって引き起こされると考えられていました。^[30]この疾患は、筋肉以外の軟部組織（靭帯など）も疾患プロセスの影響を受けることが発見された後、1970年にビクター・A・マキューシックによって改名されました。^[30]

最もよく知られているFOPの症例は、ハリー・イーストラック（1933-1973）の症例です。彼の症状は10歳の時に始まり、1973年11月、40歳の誕生日の6日前に肺炎で亡くなるまでに、彼の体は完全に骨化し、動かせるのは唇だけになりました。イーストラックは生涯、FOPの患者に会うことはありませんでした。^[31]

イーストラックは自分の遺体を科学に寄付し、その骨格は現在フィラデルフィアのムッター博物館に所蔵されており、FOPの研究において貴重な情報源であることが証明されています。同じくFOPを患っていたキャロル・オーゼル（1959年4月20日 - 2018年2月）も博物館に遺体を寄付し、彼女の骨格は2019年2月にイーストラックの骨格の隣に展示されました。^{[32] [33]}

イソトレチノイン、エチドロネートと経口コルチコステロイドの併用、およびペルヘキシリンマレイン酸塩の臨床試験では、病気の経過が多様で有病率が低いことから不確実性が生じているものの、有効性は実証されていない。^[22]

希少疾患に焦点を当てた少数の製薬会社が現在、FOP に対するさまざまな治療法の調査をさまざまな段階で行っています。

2015年8月、米国食品医薬品局（FDA）の希少疾病用医薬品開発局は、FOPに対する2つの新規化合物をLa Jolla Pharmaceuticalsに希少疾病用医薬品の指定を与えた。これらの化合物は、ACVR1（ALK2）を選択的に阻害するように設計された低分子タンパク質キナーゼ阻害剤である。 ^[39]

2015年8月、クレメンティア・ファーマシューティカルズ社は、FOPの治療薬としてパロバロテンを研究する第2相臨床試験に、6歳以上の小児の登録も開始した。 ^[40]前臨床研究では、レチノイン酸受容体ガンマ作動薬であるパロバロテンが、BMP経路の二次メッセンジャーシステムを阻害することで、動物モデルにおける異常な骨形成を阻害することが実証された。^[41]クレメンティアは、ロシュ・ファーマシューティカルズ社からパロバロテンのライセンスを取得しており、同社はこれまでに、健康なボランティアや慢性閉塞性肺疾患の患者を含む800人以上を対象にこの化合物を評価している。パロバロテンは、FDAからファストトラック指定を受け、FDAと欧州医薬品庁（EMA）の両方からFOPの治療薬として希少疾病用医薬品の指定を受けている。^[40]

2015年9月、リジェネロン社はアクチビンAによるACVR1受容体の活性化に関わる疾患のメカニズムに関する新たな知見を発表しました。同社は2016年に健康なボランティアを対象にアクチビン抗体REGN 2477の第1相試験を開始し、2017年にはFOP患者を対象とした第2相試験を実施しました。^[42]

もう一つの潜在的な治療法としては、変異したmRNAを標的とし、正常なACVR1遺伝子発現を維持しながら分解する対立遺伝子特異的RNA干渉が挙げられる。 ^[43]

FOP における異所性骨形成のメカニズムをさらに調査することで、骨格外骨形成を伴う他の疾患の治療法の開発に役立つ可能性があります。

線維性/脂肪形成前駆細胞（FAP）は、FOPを引き起こすACVR1（R206H）変異を有するマウスの筋肉と腱の両方において、アクチビンA依存性の異所性骨形成の原因となる疾患細胞型である可能性がある。^[44]

2019年12月、イプセンは成長板の早期癒合の報告を受けて、14歳未満の人に対する部分的な臨床保留を発令した。

最近では、2021年現在^{[アップデート]}、潜在的な治療候補であるサラカチニブが、野生型およびACVR1変異マウスにおける強力な異所性骨化阻害剤として第III相臨床試験中です。^[45]

• 国際FOP協会 – アメリカの組織
• 骨形成不全症 – 骨が異常に折れやすい状態を特徴とする、骨がもろくなる遺伝性疾患のグループ。FOP の原因遺伝子の変異によって引き起こされます。
• 進行性骨異形成症 – 皮膚または皮下の骨化を特徴とするまれな遺伝性疾患
• FOPフレンズ – 英国の慈善団体フォールバックとしてウィキデータの説明を表示するページ

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• Cohen, M. Michael; Howell, Robin E. (1999年10月)。 「線維性骨異形成症およびMcCune-Albright症候群の病因」。International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery。28 (5): 366–371。doi : 10.1016 /s0901-5027(99)80085-x。PMID 10535539  。