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| エイリアス | TERT、CMM9、DKCA2、DKCB4、EST2、PFBMFT1、TCS1、TP2、TRT、hEST2、hTRT、テロメラーゼ逆転写酵素、HTERT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 187270; MGI : 1202709;ホモロジーン：31141;ジーンカード：TERT; OMA :TERT - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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テロメラーゼ逆転写酵素（TERT、ヒトではhTERTと略される）は、酵素 テロメラーゼの触媒サブユニットであり、テロメラーゼRNA成分（TERC）とともにテロメラーゼ複合体の最も重要なユニットを構成します。[5] [6]
テロメラーゼは、RNA依存性ポリメラーゼの明確なサブグループの一部です。テロメラーゼはDNA鎖のテロメアを長くすることで、本来は有糸分裂を終えてアポトーシスを起こすはずの老化細胞がヘイフリック限界を超え、癌細胞の場合のように潜在的に不死になることができます。具体的には、TERTはTTAGGG配列のヌクレオチドを染色体のテロメアの末端に付加する触媒作用を担っています。[7]この反復DNA配列の付加により、複数回の複製後の染色体末端の劣化が防止されます。[8]
hTERT欠損（通常は染色体 変異による）は、猫鳴き症候群と関連している。[9] [10]
関数
テロメラーゼは、テロメア反復配列 TTAGGG を付加することでテロメア末端を維持するリボ核 タンパク質ポリメラーゼである。この酵素は、この遺伝子によってコードされる逆転写酵素活性を持つタンパク質成分と、テロメア反復配列のテンプレートとして機能するRNA成分から構成される。テロメラーゼの発現は細胞老化に関与しており、出生後の体細胞では通常抑制されており、テロメアの短縮が進行する。マウスの研究では、二本鎖切断時にテロメア反復配列のde novo 合成が起こる可能性があるため、テロメラーゼは染色体修復にも関与していることが示唆されている。テロメラーゼ逆転写酵素の異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング変異体が特定されているが、一部の変異体の全長配列は決定されていない。この遺伝子座での選択的スプライシングは、テロメラーゼ活性の調節機構の 1 つであると考えられている。[11]
規制
hTERT遺伝子は染色体5に位置し、35kbに及ぶ16のエクソンと15のイントロンから構成されています。hTERTのコアプロモーターには、翻訳開始部位（「エクソン」と「イントロン」という言葉を使ってRNAなのでAUGと表記）の上流330塩基対と、hTERT遺伝子のエクソン2の37塩基対が含まれています。[12] [13] [14] hTERTプロモーターはGCに富み、 TATAボックスとCAATボックスはありませんが、いくつかの転写因子のためのサイトが多数含まれており、多くの細胞コンテキストで複数の因子による高度な制御が行われていることを示しています。[12] hTERTを活性化できる転写因子には、c-Myc、Sp1、HIF-1、AP2など多くのがん遺伝子（がんを引き起こす遺伝子）が含まれますが、 p53、WT1、メニンなど多くのがん抑制遺伝子はhTERTの活性を抑制する因子を生成します。[14] [15]もう1つのアップレギュレーションの形態は、プロモーター領域に近いヒストンの脱メチル化によるもので、胚性幹細胞に見られるトリメチル化ヒストンの低密度を模倣しています。[16]これにより、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT） がリクルートされ、配列がほどかれ、遺伝子の転写が可能になります。[15]
テロメアの欠乏は、老化、がん、先天性角化異常症（DKC）や猫泣きなどの症状と関連付けられることが多い。一方、 hTERTの過剰発現は、がんや腫瘍形成と関連することが多い。[9] [17] [18] [19] hTERTの調節は、幹細胞やがん細胞の維持に非常に重要であり、再生医療の分野でさまざまな方法で利用できる。
幹細胞
hTERTは、胚性幹細胞と成体幹細胞の両方を含む、急速に分裂する細胞でしばしばアップレギュレーションされます。[18] hTERTは幹細胞のテロメアを延長し、その結果、テロメアを短縮することなく無限に分裂できるようにすることで幹細胞の寿命を延ばします。したがって、hTERTは幹細胞の自己複製特性を担っています。テロメラーゼは、長いテロメアよりも短いテロメアを標的とすることがわかっています。これは、長いテロメアに対するテロメラーゼの親和性を低下させる細胞内のさまざまな制御メカニズムによるものです。この優先的な親和性により、細胞内のバランスが維持され、テロメアは機能するのに十分な長さになり、同時に異常なテロメアの延長には寄与しません。[20]
hTERTの高発現は、胚性幹細胞や成体幹細胞の多能性や多分化能の状態の指標としてもよく用いられる。hTERTの過剰発現は、特定の細胞型を不死化するだけでなく、異なる幹細胞に異なる興味深い特性を与えることがわかった。 [14] [21]
不滅化
hTERTは培養中の様々な正常細胞を不死化し、それによって非幹細胞培養に幹細胞の自己複製特性を付与する。[14] [22]非幹細胞の不死化を達成する方法は複数あるが、その1つは細胞へのhTERTの導入である。分化細胞はしばしばhTERCと、テロメラーゼアセンブリの形成を助けるテロメラーゼ関連タンパク質TP1を発現するが、hTERTは発現しない。したがって、hTERTは分化細胞におけるテロメラーゼ活性の制限因子として機能する。[14] [23]しかし、hTERTの過剰発現により、分化細胞内に活性テロメラーゼが形成される可能性がある。この方法は、通常、in vitroでの培養が難しい前立腺上皮細胞および間質由来細胞の不死化に使用されてきた。hTERTの導入により、これらの細胞をin vitroで培養できるようになり、将来の研究に利用できるようになる。 hTERTの導入は、癌形成につながる可能性のある腫瘍抑制遺伝子の不活性化を伴わないという点で、不死化のためのウイルスタンパク質の使用よりも利点がある。 [22]
強化
幹細胞におけるhTERTの過剰発現は、細胞の特性を変化させる。[21] [24] hTERTの過剰発現は、ヒト間葉系幹細胞 の幹細胞特性を高める。間葉系幹細胞の発現プロファイルは胚性幹細胞に収束しており、これらの細胞が胚性幹細胞のような特性を持つ可能性があることを示唆している。しかし、間葉系幹細胞は自発的な分化のレベルが低下することが観察されている。[21]これは、成体幹細胞の分化能力がテロメラーゼ活性に依存している可能性があることを示唆している。したがって、テロメラーゼ活性の増加に似たhTERTの過剰発現は、分化能力が高く、したがって治療能力が高い成体幹細胞を作り出す可能性がある。
幹細胞のテロメラーゼ活性を高めると、幹細胞の種類の異なる本質に応じて異なる効果が得られます。[18] したがって、すべての幹細胞が幹細胞特性を高めるわけではありません。たとえば、研究では、CD34 +臍帯血細胞でhTERT過剰発現によりテロメラーゼがアップレギュレーションされることが示されています。これらの幹細胞の生存率は向上しましたが、集団倍加量は増加しませんでした。[24]
臨床的意義
体細胞におけるテロメラーゼ発現の調節異常は、腫瘍形成に関与している可能性がある。[11]
ゲノムワイド関連研究ではTERTが肺がんを含む多くのがんの発生に対する感受性遺伝子であることを示唆している[25]。[26]
がんにおける役割
テロメラーゼ活性は細胞が分裂できる回数と関連しており、がん細胞などの細胞株の不死化に重要な役割を果たしている。酵素複合体は、染色体DNAの末端にテロメア反復配列を付加することによって作用する。これにより不死のがん細胞が生成される。[27]実際、テロメラーゼ活性と悪性腫瘍またはがん細胞株との間には強い相関関係がある。[28]すべてのタイプのヒトのがんにおいてテロメラーゼ活性が上昇しているわけではない。がんの90%はテロメラーゼ活性の上昇を特徴とする。[28] 肺がんは、テロメラーゼに関連するがんの中で最も特徴が明らかになっているタイプである。[29]約30～50回の集団倍加後に老化する一次ヒト線維芽細胞などの一部の細胞タイプでは、実質的なテロメラーゼ活性が欠如している。 [28]また、生殖細胞株などの自己複製する組織ではテロメラーゼ活性が上昇しているという証拠もある。一方、正常な体細胞ではテロメラーゼ活性は検出されない。 [30]テロメラーゼの触媒成分は逆転写酵素hTERTとRNA成分hTERCであるため、hTERTは癌や腫瘍形成の観点から調査すべき重要な遺伝子である。
hTERT遺伝子の変異と、がん発症リスクとの関連性が調査され、hTERT多型とがん発症の組み合わせが200以上発見されている。[29]関与するがんの種類はいくつかあり、多型とがん発症の相関関係の強さは弱いものから強いものまで様々であった。[29] hTERTの調節も、がん細胞におけるテロメラーゼ活性化の考えられるメカニズムを解明するために研究されてきた。重要なことに、hTERTプロモーターの変異は最初に黒色腫で特定され、その後、がんにおける最も一般的な非コード変異であることが示された。[31]グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK3）は、ほとんどのがん細胞で過剰発現しているようである。[27] GSK3は、転写因子のネットワークを制御することによりプロモーター活性化に関与している。[27] レプチンはシグナル伝達および転写活性化因子3（STAT3）を介してhTERTのmRNA発現の増加にも関与しており、肥満者の癌発症率増加のメカニズムを示唆している。[27]癌細胞では、 Rasシグナル伝達経路やその他の転写調節因子など、変化または異常な調節メカニズムが他にもいくつかある。 [27] リン酸化も、mRNA発現と細胞局在を制御する転写後修飾の重要なプロセスである。[27]明らかに、細胞内のhTERTとテロメラーゼ活性の活性化と抑制の調節メカニズムが数多く存在し、癌細胞の不死化の方法を提供している。
治療の可能性
テロメラーゼ活性の増加が悪性腫瘍と関連している場合、癌治療にはその触媒成分であるhTERTを阻害して酵素の活性を低下させ、細胞死を引き起こすことが含まれる可能性がある。正常な体細胞はTERTを発現しないため、癌細胞におけるテロメラーゼ阻害は、正常なヒト細胞に影響を与えることなく、老化とアポトーシスを引き起こすことができる。 [27] hTERTの優性負性変異体は、細胞内のテロメラーゼ活性を低下させることができることがわかっている。 [28]これにより、テロメア長が短い細胞でアポトーシスと細胞死が起こり、癌治療に有望な結果が得られた。[28]テロメアが長い細胞はアポトーシスを経験しなかったが、死の特徴を発現し、テロメアが短縮した。[28]テロメラーゼ活性は、イソプレノイド、ゲニステイン、クルクミンなどの植物化学物質によっても阻害されることがわかっています。 [27]これらの化学物質は、リン酸化のダウンレギュレーションを介してmTOR経路を阻害する役割を果たします。 [27] mTOR経路はタンパク質合成の制御に非常に重要であり、テロメラーゼと相互作用してその発現を増加させます。[27]ヌクレオシド類似体、レチノイン酸誘導体、キノロン系抗生物質、カテキン誘導体など、テロメラーゼ活性を阻害する他の化学物質が現在、潜在的な臨床治療オプションとしてテストされています。[30]アンチセンス療法やRNA干渉など、分子遺伝学に基づくテロメラーゼ阻害方法もあります。[30]
hTERTペプチド断片は、試験管内でテロメラーゼ陽性腫瘍細胞に対する細胞傷害性T細胞反応を誘導することが示されている。[32]この反応は樹状細胞によって媒介され、 T細胞反応を媒介する樹状細胞にhTERTプラスミドをアデノウイルスで導入すると、樹状細胞はMHCクラスIおよびII受容体上にhTERT関連抗原を提示することができる。 [33]樹状細胞は、hTERTプラスミドが存在する限り、テロメラーゼ活性が検出できない量であってもテロメラーゼ関連抗原を提示することができる。 [34]テロメラーゼ陽性腫瘍細胞に対する免疫療法は、試験管内およびマウスモデル研究で有効であることが示されている癌研究の有望な分野である。[35]
医学的影響
iPS細胞
人工多能性幹細胞（iPS細胞）は、 4つの因子（ Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc）の導入によって幹細胞のような状態に再プログラムされた体細胞です。 [36] iPS細胞は、胚盤胞に移植されたり、奇形腫の形成に使用された場合、無期限に自己複製する能力があり、3つの胚葉 すべてに寄与します。[36]
iPS細胞株の初期の開発は効率的ではなく、体細胞の最大5％が幹細胞のような状態に再プログラム化されました。[37]不死 化体細胞（hTERTがアップレギュレーションされた分化細胞） を使用することで、iPS細胞の再プログラミングは、死細胞を使用した再プログラミングと比較して20倍増加しました。[37]
ヒトiPS細胞におけるhTERT、続いてテロメラーゼの再活性化は、死細胞を用いた場合の多能性とES （胚性幹）細胞様状態への再プログラムの指標として使用されてきました。 [36] 十分なhTERTレベルを発現しない再プログラム化細胞は、幹細胞様の分化能力を維持しながら、テロメアの長さに応じた数の複製の後に静止状態に入ります。 [37] TERT活性の再活性化は、高橋と山中によって記載された4つの再プログラム化因子のうち3つだけを使用して達成できます。具体的には、Oct3/4、Sox2、およびKlf4は必須ですが、c-Mycは必須ではありません。[16]ただし、この研究は、再プログラム化に十分であった可能性のある内因性のレベルのc-Mycを含む細胞で行われました。
健康な成人細胞のテロメア長は、iPS細胞として再プログラムされると、ES細胞と同様のエピジェネティック特性を獲得し、延長する。ES細胞のエピジェネティック特性には、テロメアにおけるトリメチル化ヒストンH3K9およびH4K20の密度が低いこと、TERT転写産物およびタンパク質活性の検出量の増加などがある。[16] TERTおよび関連するテロメラーゼタンパク質の回復がなければ、iPS細胞の効率は大幅に低下する。iPS細胞は自己複製能力も失い、最終的には老化する。[16]
DKC（先天性角化異常症）患者はいずれもテロメアの維持に欠陥があり、幹細胞の再生に問題が生じるのが特徴です。 [17] TERT遺伝子にヘテロ接合性変異を持つDKC患者 由来のiPS細胞は、野生型iPS細胞と比較してテロメラーゼ活性が50％低下しています。 [38]逆に、 TERC遺伝子（テロメラーゼ複合体のRNA部分）の変異は、hTERT遺伝子が損なわれておらず機能している限り、再プログラミングによるアップレギュレーションによって克服できます。 [39]最後に、変異したジスケリン（DKC1）遺伝子を持つDKC細胞から生成されたiPS細胞は、hTERT/RNA複合体を組み立てることができず、機能的なテロメラーゼを持ちません。[38]
再プログラムされたiPS細胞の機能性と効率性は、細胞がテロメラーゼ複合体を再活性化し、テロメアを延長して自己複製を可能にする能力によって決まります。hTERTはテロメラーゼ複合体の主要な制限成分であり、hTERTが欠損するとテロメラーゼの活性が阻害されるため、iPS細胞はテロメア欠損疾患の治療には適していません。[38]
アンドロゲン療法
メカニズムは完全には解明されていないが、TERT欠損造血細胞をアンドロゲンにさらすとTERT活性が上昇した。[40] DKC（先天性角化異常症）患者の細胞のようにTERTヘテロ接合変異を 持つ細胞は、通常TERTのベースラインレベルが低いが、対照細胞と同等の正常レベルまで回復する可能性がある。TERT mRNAレベルもアンドロゲンへの曝露により上昇する。[40]アンドロゲン療法は、 DKCやその他のテロメラーゼ欠損状態に関連する骨髄変性や血球数減少 などの循環器疾患の治療に適した方法になる可能性がある。[40]
エージング
生物が老化し細胞が増殖するにつれ、テロメアは複製のたびに短くなる。特定の系統に限定された細胞は、テロメアの長さによって設定された一定回数のみ分裂することができ、それを超えると老化する。[41] テロメアの枯渇とキャップ解除は、前駆細胞が静止状態になり分化できなくなるため、臓器の変性、機能不全、線維症につながるとされている。[20] [41] TERT欠損マウスの生体内モデルを使用して、複数の臓器の静止状態にある集団でTERT遺伝子を再活性化すると、テロメラーゼが再活性化され、細胞の分化能力が回復した。[42] TERTの再活性化は、細胞の有糸分裂チェックポイントに関連するDNA損傷シグナルを下方制御し、増殖と変性表現型の排除を可能にする。[42]別の研究では、改変されたアデノ随伴ウイルスを使用してTERT遺伝子を健康な1歳のマウスに導入すると、癌の増加なしに寿命が24％延長しました。[43]
エピジェネティック時計との関係
逆説的に、白血球テロメア長の延長に関連するTERT遺伝子座の遺伝子変異は、エピジェネティック時計として知られる老化の分子バイオマーカーによると、血液中のエピジェネティック老化速度の加速と関連している。[44]同様に、ヒトTERT発現はヒト線維芽細胞におけるエピジェネティック老化を阻止しなかった。[44]
遺伝子治療
hTERT遺伝子は、腫瘍細胞では発現するが成人の体細胞では発現しないことから、がんに対する遺伝子治療の主な焦点となっている。 [45] 1つの方法は、 siRNAの導入によってhTERT mRNAの翻訳を 防ぐことである。siRNAはmRNAに結合して、転写後の遺伝子の処理を防ぐ相補的配列である。[46]この方法はテロメラーゼ活性を 排除するものではないが、テロメラーゼ活性と細胞質中のhTERT mRNAのレベルを低下させる。[46]抗センスhTERT配列の使用と、 PTENなどのアデノウイルス感染による腫瘍抑制プラスミドの導入を組み合わせた場合、 in vitroで より高い成功率が見られた。[47]
研究されている別の方法は、hTERTプロモーターを操作して腫瘍細胞にアポトーシスを誘導することです。プラスミドDNA配列は、hTERTプロモーターを使用して製造され、その後に特定のタンパク質をコードする遺伝子が続きます。タンパク質は、毒素、アポトーシス因子、またはウイルスタンパク質です。ジフテリア毒素などの毒素は細胞プロセスを妨害し、最終的にアポトーシスを誘導します。[45] FADD （デスドメインを持つFas関連タンパク質） などのアポトーシス死因子を使用して、hTERTを発現する細胞にアポトーシスを起こさせることができます。[48]ウイルスチミジンキナーゼなどのウイルスタンパク質は、 薬物の特定の標的化に使用できます。[49]ウイルス酵素によってのみ活性化されるプロドラッグを導入することで、hTERTを発現する細胞を特定の標的にすることができます。[49] hTERTプロモーターを使用すると、hTERTを発現する細胞のみが影響を受け、腫瘍細胞を特定の標的にすることができます。[45] [48] [49]
癌治療以外にも、hTERT遺伝子は毛包の成長を促進するために使用されています。[50]遺伝子治療の概略アニメーションを以下に示します。
インタラクション
テロメラーゼ逆転写酵素は、以下と相互作用することが示されています。
参照
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外部リンク
- 先天性角化異常症に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW のエントリ
- GeneReviews/NCBI/NIH/UWの家族性肺線維症に関するエントリ
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における TERT+タンパク質、+ヒト