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| エイリアス | PINX1、LPTL、LPTS、PIN2/TERF1 相互作用、テロメラーゼ阻害剤 1、Gno1、Pxr1、PIN2/TERF1 相互作用テロメラーゼ阻害剤 1、PIN2 (TERF1) 相互作用テロメラーゼ阻害剤 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606505; MGI : 1919650;ホモロジーン: 134540;ジーンカード：PINX1; OMA :PINX1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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PIN2/TERF1相互作用テロメラーゼ阻害剤1は、 PINX1としても知られ、ヒト遺伝子です。 [4] PINX1はPIN2相互作用タンパク質1としても知られています。 [5] PINX1はテロメラーゼ阻害剤であり、腫瘍抑制因子である可能性があります。
インタラクション
PINX1はMCRS1 [6]、TERF1 [7]、テロメラーゼ逆転写酵素[7]と相互作用することが示されている。
構造
PINX1 には 2 つの変異体が知られています。2 番目の変異体は「3' コーディング領域のエクソンが欠落しており、変異体 1 と比較してフレームシフトが生じています。コード化されたアイソフォームは短く、アイソフォーム 1 と比較して C 末端が異なります。」[5] PINX1 cDNAクローンは 3 つあります。最長のクローンは 328 アミノ酸の 45kDa タンパク質をコード化しており、これには N 末端グリシンに富むパッチと C 末端 TID ドメイン (テロメラーゼ阻害ドメイン) が含まれています。TRF1 結合ドメインはPINX1のC末端 75アミノ酸にあります。マウス PINX1 はヒト PINX1 と 74% 同一です。酵母を含む他の真核生物では、ヒト PINX1 と全体的に 50% の類似性があります。[7] [8]
関数
PINX1の過剰発現はテロメラーゼ活性の低下、テロメアの短縮、および危機の誘発をもたらす。PINX1の減少はテロメラーゼ活性の増加とテロメアの伸長につながる。PINX1はテロメラーゼに作用する点でテロメア長を調節する他のタンパク質とは異なり、他のタンパク質はテロメラーゼ活性に影響を与えずにテロメア長を調整する。[7]
PINX1 出芽酵母相同遺伝子 Gnop1 は、複合体化されていないTERTタンパク質を分離してテロメラーゼを阻害し、テロメラーゼテンプレート RNAと結合できないようにすることでテロメラーゼを阻害し、テロメラーゼの組み立てを妨げます。しかし、ヒトでは、PINX1 はすでに組み立てられたテロメラーゼを阻害します。PINX1 は hTERT の N 末端に結合し、 hTERT が存在する場合はhTRに結合します。PINX1 の hTR への結合は「テロメラーゼに対する PINX1 の抑制機能と相関しており、PINX1 による酵素テロメラーゼ阻害のモードには hTR に関連するものがある可能性があることを示唆しています....hPINX1 のテロメラーゼに対する効果は G パッチ領域に限定されているようで、代わりにタンパク質のC 末端によって媒介されます。これは、hPINX1が機能的に分離可能な細胞効果を持つ可能性があることを示唆しており、 N末端はGパッチを介したRNA処理に関与し、C末端はテロメアのダイナミクスに関与している」[9]「PINX1は、組み立てられたhTERT-hTR複合体に結合することで、生体内でテロメラーゼ活性を抑制する」ことが示唆されている。[9]
PINX1 の TID ドメインは hTERT に結合する可能性が高い。細胞内では、全長 PINX1 は TID ドメインのみの場合ほどテロメラーゼを阻害する力はない。これは全長 PINX1 が「阻害活性を低下させる翻訳後修飾などの内因性調節」の影響を受けるためである可能性がある。[7]または、細胞内で PINX1 と共局在する PIN2/ TRF1などの PINX1 と相互作用するタンパク質の結果として、テロメラーゼに結合して阻害する TID ドメインが減少するためである可能性がある。[7]
PINX1には2つのタイプがあります。核PINX1はテロメアとCACリピートと関連しており、核小体PINX1はテロメアに直接結合せず、代わりにTRF1と相互作用します。核小体hPINX1はhTERTとTRF1の核小体への移動を仲介します。核小体hPINX1の過剰発現は核小体でのTRF1の増加とテロメアへの結合につながります。しかし、核小体へのこの蓄積はALT（テロメアの代替延長）細胞では見られなかったため、PINX1の機能はテロメラーゼに依存していることが示されています。[10] [11]
hPINX1はS期に核質に多く存在し、この時期にテロメラーゼが核質に放出されることから、hPINX1はS期にテロメラーゼを阻害する可能性があることが示唆されている。[10]
癌
PINX1は8p23に位置する。この領域のヘテロ接合性は、肝臓、前立腺、大腸、肺、頭頸部などの腫瘍で頻繁に失われている。PINX1変異腫瘍のほとんどは癌である。これらの腫瘍ではPINX1発現が著しく低下している。この重要性はHT1080細胞で示され、PINX1発現の低下とともに腫瘍形成能が上昇した。HT1080細胞でPINX1を過剰発現させても、マウスで腫瘍を形成できなかった。したがって、PINX1は腫瘍抑制因子である可能性がある。[7] [12]
PINX1 発現は、シスプラチン/パクリタキセル化学療法に対する子宮頸部扁平上皮癌 (CSCC) 細胞の反応の予測因子です。PINX1 の高レベルは反応と相関していました。しかし、PINX1 レベルはパクリタキセルの細胞毒性とのみ関連していました。PINX1 レベルの低下はパクリタキセルの細胞毒性の増加をもたらしました。「姉妹キネトコア間の張力を安定させ、紡錘体アセンブリ チェックポイントを維持する PINX1 の能力は、パクリタキセルで治療するとCSCC 細胞がアポトーシスを起こす主な理由でした。」 [13]
化学放射線療法は進行食道扁平上皮癌（ESCC）の標準治療である。PINX1発現の低下はESCC細胞の5-フルオロウラシルおよびシスプラチンに対する反応には影響しなかったが、放射線療法の有効性は高まった。PINX1レベルが高いと放射線による細胞死が減少した。「PINX1の放射線療法（RT）に対する耐性は、PINX1がテロメアの安定性を維持し、RT誘発性有糸分裂大惨事によるESCC細胞死を減少させるためである。」[14] PINX1レベルが高いことは、疾患特異的生存期間が短いことの予測因子である。[14]
PINX1レベルは、正常な膀胱尿路上皮細胞と比較して、膀胱尿路上皮癌（UCB）で低下していることが判明しました。「PINX1レベルは、腫瘍の多発性、進行したN分類、高い増殖指数、および低い生存率と逆相関していました。」 [ 15 ] PINX1の過剰発現は、UCB細胞の増殖とG1/S期停止を減少させました。PINX1のノックダウンは、細胞増殖の増加とG1/S期移行の加速をもたらしました。[15]
他の癌における PinX1:
- 卵巣[16]
- PINX1は正常卵巣組織の100%に存在し、卵巣癌の66.2%に存在
- PINX1発現の低下は予後不良因子およびリンパ節転移の存在に関連する
- 胃[17] [18] [19]
- PINX1遺伝子のヘテロ接合性の喪失はリンパ節転移およびTNMステージのより高い段階でより一般的である
- PINX1遺伝子の微小衛星不安定性はリンパ節転移症例では頻度が低い
- Mad1/c-Myc経路によるテロメラーゼ活性の抑制
- 食道[20]
- PINX1の過剰発現は細胞の成長を阻害し、G0/G1で細胞を停止させ、アポトーシスを誘導した。
- 鼻咽頭[21]
- PINX1の過剰発現はhTERT mRNAを減少させ、テロメラーゼ活性を低下させ、細胞の成長、移動、治癒能力を阻害し、細胞をG0/G1期で停止させ、アポトーシスを増加させた。
- PINX1のダウンレギュレーションはこれらの特性のいずれも変化させなかった。
- 大腸[22]
- 完全なPINX1とGパッチモチーフのないPINX1は、アポトーシス、G1停止、細胞老化を誘導する
- 切断されたPINX1はテロメラーゼに影響を与えない
- 頸部[23]
- p53によって制御される
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