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| エイリアス | TRPV2、VRL、VRL-1、VRL1、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリー V メンバー 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606676; MGI : 1341836;ホモロジーン: 7993;ジーンカード：TRPV2; OMA :TRPV2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー2は、ヒトではTRPV2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] TRPV2は、TRPチャネルファミリーの一部である非特異的カチオンチャネルである。このチャネルは、イオンの移動を通じて細胞が細胞外環境と通信することを可能にし、52℃を超える有害な温度に反応する。カリウムチャネルと類似の構造を持ち、複数の種にわたって同様の機能を持ち、最近の研究では、人体における複数の相互作用も示されている。
TRPサブファミリー
バニロイドTRPサブファミリー（TRPV）は、バニロイド受容体1にちなんで名付けられ、6つのメンバーで構成され、そのうち4つ（TRPV1-TRPV4）は温熱感覚に関連しています。TRPV2はTRPV1と50％の相同性を共有しています。TRPV1チャネルと比較して、TRPV2チャネルは、カプサイシンなどのバニロイドや約43℃の温熱刺激に反応して開きません。[7]これは、TRPV2のアンキリンリピートドメインの構成がTRPV1のものとは異なるためである可能性があります。ただし、TRPV2チャネルは52℃を超える有害な温度によって開くことができます。[7] TRPV2は当初、有害な熱センサーチャネルとして特徴付けられましたが、さまざまな浸透圧感覚および機械感覚メカニズムにおけるその重要性を示唆する証拠が増えています。このチャネルは、ホルモン、成長因子、機械的伸張、熱、浸透圧膨張、リゾリン脂質、カンナビノイドなど、さまざまな刺激に反応して開くことができます。これらのチャネルは、中〜大径のニューロン、運動ニューロン、および心臓や肺などの他の非神経組織で発現しており、その多様な機能を示しています。このチャネルは、収縮、細胞増殖、細胞死などの基本的な細胞機能に重要な役割を果たしています。同じチャネルでも、組織の種類によって異なる機能を持つ場合があります。成長因子によるTRPV2の転座の役割を定義するために、TRPV2の他の役割の調査が続けられています。SET2はTRPV2選択的拮抗薬です。[8]
発見
TRPV2は2つの研究グループによって独立して発見され、1999年に説明されました。これは、最初に特定された温度感受性イオンチャネルとして知られるTRPV1の近縁相同体として、David Juliusの研究室で特定されました。 [5] 群馬大学の小島至は、インスリン様成長因子-1 (IGF-1)に反応して細胞へのカルシウムの流入を担うタンパク質を探していました。IGF-1で細胞を刺激すると、TRPV2が細胞膜に向かって移動して細胞膜に統合され、細胞内のカルシウム濃度が上昇することが発見されました。
構造
TRPV2チャネルは、最大のイオンチャネルファミリーであるカリウムチャネルと類似した構造をしている。このチャネルは、6つの膜貫通領域（S1-S6）と、S5とS6の間の孔形成ループから構成されている。[9]孔形成ループは選択性フィルターも定義し、チャネルに入ることができるイオンを決定する。S1-S4領域、およびタンパク質のN末端とC末端は、チャネルのゲーティングに関して重要である。TRPV2は非特異的陽イオンチャネルであるが、カルシウムイオンに対してはより透過性が高い。カルシウムは細胞内メッセンジャーであり、さまざまな細胞プロセスで非常に重要な役割を果たしている。安静時には、孔チャネルは閉じている。活性化状態では、チャネルが開き、活動電位を開始するナトリウムイオンとカルシウムイオンの流入を可能にする。
種の相同性
TRPV サブファミリーの 1 から 4 までのチャネルには、独自の機能があります。重要な違いの 1 つは、これらのチャネルが非選択的な陽イオン流動を介して細胞シグナル伝達経路をトリガーすることです。これがこれらのチャネルをユニークにしています。具体的には、TRPV2 チャネルは TRPV ファミリーの他のメンバーと構造的に類似しています。たとえば、このチャネルは 6 つの膜貫通ドメインと、S5 と S6 の間にある孔形成ループで構成されています。[9]ヒトゲノム内には、推定上の相同遺伝子が見つかります。これは、コード化されたアミノ酸とタンパク質が共通の祖先に由来し、その構造が機能的に保存されていることを示唆しています。
サブファミリーのうち、TRPV2とTRPV1は、ヒトだけでなくラットでも50%の配列同一性を共有しています。ラットのTRPV2は、互いに同様の表面局在を示すため、ヒトのTRPV2と比較できます。各チャネルはATP結合領域を持ち、TRPV1とTRPV2の50%の配列同一性は、両方のチャネルのアンキリンリピートドメイン（ARD）が異なる調節リガンドにも結合することを示唆しています。[9]チャネル構造は、カリウムチャネルの構造に類似していることが観察されます。ノックアウトマウスでは、生理的な熱反応は野生型マウスと同様の活性化を示します。さらに、ヒト、ラット、マウスは相同遺伝子であると考えられています。
組織分布
ホモサピエンス
ホモサピエンスでは、TRPV2はリンパ節、脾臓、肺、虫垂、胎盤に広く発現しており、最も多くは肺で発現している。[10] TRPV2は主に中型から大型の感覚ニューロン のサブポピュレーションに存在し、脳や脊髄にも分布している。[11] TRPV2のmRNA発現は、ヒトの肺や臍静脈の内皮細胞でも確認されている。[11]マウスにおけるTRPV2のmRNA発現に基づいて、動脈筋細胞でも発現しており、血圧の影響を受けるのではないかとも推測されている。TRPV2の発現が細胞内領域に局在していることは明らかであったが、いくつかの成長因子はそれを形質細胞膜に局在させた。[11]循環器官では、研究とデータからTRPV2は機械センサーである可能性、つまり外部刺激の変化を感知できる可能性があることが示唆されている。膜伸張や低浸透圧細胞膨張によってTRPV2を開くメカニズムはまだ解明されていない。[11]
ハツカネズミ
ハツカネズミでは、TRPV2はタンパク質コード遺伝子として機能します。TRPV2は胸腺、胎盤、小脳、脾臓で広く発現しており、胸腺で最も一般的に発現しています。[12]胸腺は、 T細胞が成熟する免疫系の機能に関与するリンパ器官です。T細胞は、体が異物に適応する場所であるため、適応免疫系の重要な構成要素であり、免疫系におけるTRPV2の重要性を示しています。ハツカネズミのTRPV2は、低浸透圧および細胞伸張によっても活性化されるため、TRPV2はマウスでもメカノトランスダクションに役割を果たしていることが示されています。 [12]ノックアウトマウス（TRPV2KOマウス）を使用した実験では、TRPV2が褐色脂肪細胞および褐色脂肪組織（BAT）で発現していることがわかりました。 TRPV2の欠損によりBATの熱産生が阻害されることがわかったため、TRPV2はマウスのBAT熱産生に役割を果たしていると結論付けることができます。これらの結果を考慮すると、これはヒトの肥満治療のターゲットになる可能性があります。[13]
ドブネズミ
ドブネズミ（ノルウェー産ラット）では、副腎と肺にTRPV2が広く発現しており、副腎に最も多く存在しています。TRPV2は胸腺と脾臓にも存在しますが、その量は多くありません。外部成長因子を一切使用せずに、TRPV2はラット成体の背根神経節、大脳皮質、動脈筋細胞の細胞膜に非常に特異的です。 [11]
臨床的意義
癌
TRPV2は、アポトーシス（プログラム細胞死）を誘導することにより、過剰な細胞増殖の負の恒常性制御の役割を果たします。 [9]これは主に、細胞死誘導シグナル伝達複合体としても知られるFas経路を介して行われます。成長因子とホルモンによるTRPV2の活性化は、受容体を細胞内区画から細胞膜へ転座させ、死のシグナルの発生を開始します。[14]アポトーシスにおけるTRPV2の役割の一例は、膀胱がんt24細胞株での発現です。膀胱がんのTRPV2は、TPRV2チャネルを介したカルシウムイオンの流入によりアポトーシスを引き起こします。一部の腫瘍では、TRPV2の過剰発現が異常なシグナル伝達経路を引き起こし、制御されない細胞増殖とアポトーシス刺激に対する抵抗性を引き起こす可能性があります。TRPV2の過剰発現は、いくつかのがん種および細胞株に関連付けられています。[15] [16] TRPV2はヒト肝臓がん細胞を含む細胞株であるヒトHepG2細胞で発現している。熱はTRPV2チャネルを介してこれらの細胞へのカルシウムの流入を可能にし、これらの細胞の維持を助ける。 [17] TRPV2は神経膠腫患者にも悪影響を及ぼす。発がん性グリア細胞中のTRPV2はアポトーシス細胞死に対する抵抗性をもたらし、有害な発がん性細胞の生存につながる。[18]
免疫
TRPV2 は、脾臓、リンパ球、および顆粒球、マクロファージ、および肥満細胞を含む骨髄細胞で発現しています。これらの細胞タイプの中で、TRPV2 はサイトカインの放出、貪食、エンドサイトーシス、ポドソームの組み立て、および炎症を媒介します。[19]カルシウムの流入はこれらの機能において重要な役割を果たしているようです。肥満細胞はヒスタミンを豊富に含む白血球(白血球)で、さまざまな刺激に反応し、炎症反応やアレルギー反応を開始することがよくあります。肥満細胞によって生成される反応は、チャネルの助けを借りた細胞膜へのカルシウム流入に依存しています。TRPV2 タンパク質の表面局在、タンパク質とカルシウムの結合、および炎症性脱顆粒が肥満細胞で確認されています。高温での TRPV2 の活性化によりカルシウムイオンの流入が可能になり、炎症性因子の放出が誘発されます。そのため、TRPV2は熱に対する反応の結果としての肥満細胞の脱顆粒に不可欠である。[20]免疫細胞はまた、貪食作用 として知られるプロセスで病原体に結合し、それらを飲み込むことによって病原体を殺すことができる。マクロファージでは、ファゴソームへのTRPV2のリクルートメントは、 PI3kシグナル伝達、タンパク質キナーゼC、aktキナーゼ、およびSrcキナーゼによって制御されている。[9]それらはTRPV2を介した走化性を介してこれらの微生物を見つけることができます。病原体がエンドサイトーシスされると、分解されてから抗原提示細胞（すなわちマクロファージ）の膜上に提示されます。マクロファージは、主要組織適合性複合体（MHC）を介してこれらの抗原をT細胞に提示します。MHCペプチドとT細胞受容体の間の領域は免疫シナプスとして知られています。TRPV2チャネルはこの領域に高度に集中しています。これら2つの細胞が相互作用すると、カルシウムがTRPV2チャネルを通じて拡散するようになります。TRPV2 mRNAは、 CD4+およびCD8+ T細胞、ならびにヒトBリンパ球で検出されています。TRPV2は、T細胞の活性化、増殖、および防御機構を指示するイオンチャネルの一種です。TRPV2チャネルがT細胞に存在しないか適切に機能していない場合、T細胞受容体のシグナル伝達は最適ではありません。TRPV2は、B細胞の表面で膜貫通タンパク質としても機能し、B細胞の活性化を負に制御します。[20]異常なTRPV2発現は、多発性骨髄腫などの血液疾患で報告されています。、骨髄異形成症候群、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病などである。[19]
代謝
TRPV2はグルコース恒常性維持に必須であると思われる。β細胞であるMIN6細胞で高発現している。これらの細胞型は、グルコースレベルを低く保つ分子であるインスリンを放出することで知られている。刺激を受けていない状態では、TRPV2は細胞質に局在している。活性化によりチャネルが細胞膜に転座する。これがカルシウムの流入を引き起こし、インスリン分泌につながる。[7]
心臓血管
TRPV2 は心筋細胞（心臓細胞）の構造と機能に非常に重要です。骨格筋と比較して、TRPV2 は心筋細胞で 10 倍も高く発現しており[21]、電流伝導に重要です。TRPV2 は心臓細胞の伸張依存性反応に関与していることが示されています。TRPV2 の発現は心筋細胞の同期収縮を可能にする介在板に集中しています。TRPV2 の異常な発現は短縮長、短縮率、伸長率の低下をもたらし、最終的には心臓の収縮機能を低下させます。
リガンド
アゴニスト
アゴニストには以下のものがある：[22]
- アナンダミド
- 2-アラキドノイルグリセロール
- カンナビジオール（CBD）
- カンナビジオールコール（O-1821）[23]
- カンナビジバリン（CBDV）
- カンナビノール（CBN）
- カンナビゲロール（CBG）
- カンナビゲロバリン（CBGV）
- テトラヒドロカンナビノール (THC)
- テトラヒドロカンナビノール酸（THCA）
- テトラヒドロカンナビバリン (THCV)
- ナビロン
参照
参考文献
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外部リンク
- TRPV2+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)