ピリドキサールリン酸

ピリドキサールリン酸
	; 理想化された骨格式
	; 結晶構造に基づくボールアンドスティックモデル。リン酸基とピリジン基が反応して両性イオンを形成し、アルデヒド基が水和していることに注目してください。
名前
	推奨されるIUPAC名 (4-ホルミル-5-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3-イル)メチル二水素リン酸
	その他の名前ピリドキサール5-リン酸、PAL-P、PLP、ビタミンB6リン酸
識別子
CAS番号	54-47-7 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:18405;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
ECHA 情報カード	100.000.190
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	5249;
メッシュ	ピリドキサール+リン酸
パブケム CID	1051;
ユニ	F06SGE49M6 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID4048351;
	笑顔 O=Cc1c(O)c(C)ncc1COP(O)(O)=O;
プロパティ
化学式	Ｃ8Ｈ10ＮＯ6Ｐ
モル質量	247.142 グラム/モル
密度	1.638±0.06 g/cm3
融点	139～142℃（282～288℉; 412～415K）
酸性度（p Ka）	1.56
薬理学
ATCコード	A11HA06 ( WHO )
危険
引火点	296.0±32.9℃
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

ピリドキサールリン酸（PLP、ピリドキサール5'-リン酸、P5P ）は、ビタミンB ₆の活性型であり、さまざまな酵素反応の補酵素です。国際生化学分子生物学連合は、分類されたすべての活性の約4％に相当する140を超えるPLP依存性活性をカタログ化しています。^[5] PLPの汎用性は、基質を共有結合し、その後求電子触媒として作用して、さまざまな種類のカルバニオン反応中間体を安定化する能力に由来しています。

補酵素としての役割

PLPは、すべてのアミノ基転移反応、およびアミノ酸の特定の脱炭酸、脱アミノ化、ラセミ化反応において補酵素として作用する。^[6] PLPのアルデヒド基は、アミノトランスフェラーゼ酵素の特定のリジン基のε-アミノ基とシッフ塩基結合（内部アルジミン）を形成する。アミノ酸基質のα-アミノ基は、アルジミン転移と呼ばれるプロセスで、活性部位のリジン残基のε-アミノ基を置換する。結果として生じる外部アルジミンは、プロトン、二酸化炭素、またはアミノ酸側鎖を失ってキノノイド中間体になり、それが今度はいくつかの反応経路で求核剤として作用する。

アミノ基転移反応では、脱プロトン化後、キノノイド中間体は異なる位置でプロトンを受け入れてケチミンになる。得られたケチミンは加水分解され、アミノ基が複合体上に残る。^{[7]さらに、PLPは、}ペロサミンやデソサミンなどの珍しい糖に作用するアミノトランスフェラーゼ（またはトランスアミナーゼ）によって使用される。^[8]これらの反応では、PLPはグルタミン酸と反応し、グルタミン酸のα-アミノ基がPLPに転移してピリドキサミンリン酸（PMP）が生成される。次に、PMPは窒素を糖に転移してアミノ糖を生成する。

PLPはセリン脱水酵素やGDP-4-ケト-6-デオキシマンノース-3-脱水酵素（ColD）などのさまざまなβ脱離反応にも関与している。^[8]

ヘム合成における縮合反応にも活性があります。

PLP は、レボドパからドーパミンへの変換に役割を果たし、興奮性神経伝達物質グルタミン酸から抑制性神経伝達物質GABAへの変換を促進し、SAM を脱炭酸してポリアミンの前駆体であるプロピルアミンを形成できるようにします。

人体における役割

ピリドキサールリン酸は人体において数多くの役割を果たします。以下にいくつか例を挙げます。

セロトニンの代謝と生合成。ピリドキサールリン酸は芳香族 L-アミノ酸脱炭酸酵素の補因子です。これにより、5-ヒドロキシトリプトファン(5-HTP)がセロトニン (5-HT) に変換されます。この反応はセロトニン作動性ニューロンで起こります。
ヒスタミンの代謝と生合成。ピリドキサールリン酸は、 L-ヒスチジン脱炭酸酵素の補因子です。これにより、ヒスチジンがヒスタミンに変換されます。この反応は、肥満細胞と好塩基球のゴルジ装置で起こります。次に、ヒスタミンは、肥満細胞ではヘパリンプロテオグリカンの酸性残基との複合体として、好塩基球ではコンドロイチン硫酸との複合体として顆粒状に貯蔵されます。
GABA（γ-アミノ酪酸）の代謝と生合成。ピリドキサールリン酸はグルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）の補因子です。これによりグルタミン酸がGABAに変換されます。反応はGABA作動性ニューロンの終末部の細胞質で起こるため、ビタミンB6_欠乏症は小児のてんかん発作を引き起こす可能性があります。ピリドキサールリン酸はGABAの酸化的脱アミノ化にも関与しており、GABAアミノトランスフェラーゼの補因子となっています。
オルニチンの代謝。ピリドキサールリン酸はオルニチンカルボキシラーゼの補因子です。
アミノ基転移。ピリドキサールリン酸は、アミノ酸、脂肪、炭水化物の分解と合成、およびホルモン、神経伝達物質、ヘムの生合成に関与しています。 ^[9]^[10]

PLPの非古典的な例

PLP は肝臓のグリコーゲンホスホリラーゼにも存在し、グルカゴンまたはエピネフリンのシグナルを受けてグリコーゲン分解でグリコーゲンを分解するために使用されます。ただし、この酵素は反応性アルデヒド基を利用せず、代わりに PLP のリン酸基を利用して反応を実行します。

PLP依存性酵素の大部分は活性部位のリジン残基を介してPLPと内部アルジミンを形成しますが、一部のPLP依存性酵素はこのリジン残基を持たず、代わりに活性部位にヒスチジンを持っています。このような場合、ヒスチジンは内部アルジミンを形成できず、したがって補因子は酵素に共有結合しません。GDP -4-ケト-6-デオキシマンノース-3-デヒドラターゼ（ColD）はそのような酵素の例です。^[11] ヒトセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ2は、アミノ酸およびヌクレオチド代謝に必要な1炭素転移反応を制御し、二量体および四量体の形で存在します。二量体SHMT2変異体は、免疫ベースの細胞シグナル伝達を制御するBRISC脱ユビキチン化酵素複合体の強力な阻害剤です。最近の研究では、SJMT2の四量体化はPLPによって誘導されることが示されています。これによりBRISC脱ユビキチラーゼ複合体との相互作用が妨げられ、ビタミンB6のレベルと代謝が炎症につながる可能性があります。^[12]

触媒メカニズム

ピリドキサール-5'-リン酸依存性酵素（PLP酵素）は、無数の反応を触媒します。PLP触媒反応の範囲は広大であるように見えますが、統一原理は、内部リジン由来のアルジミンの形成です。アミノ基質が活性部位と相互作用すると、新しいシッフ塩基が生成され、一般に外部アルジミンと呼ばれます。このステップの後、各PLP触媒反応の経路は分岐します。^[13]

特異性

特異性は、アミノ酸アルジミン状態のα炭素の4つの結合のうち、ピリジン環に垂直な結合が切断されるという事実によって付与されます（デュナサン立体電子仮説）。^[14]^{[15]したがって、特異性は酵素が基質に結合する方法によって決定されます。特異性におけるもう1つの役割は、}ピリジン環窒素のプロトン化の容易さです。^[16]

PLP酵素

PLP が活性部位に保持されるのは、リジンだけでなく、リン酸基とリン酸結合ポケットの相互作用、および、ある程度は、突出した芳香族残基（通常はチロシン（酸塩基触媒にも関与する））とピリジン環の塩基スタッキングによるものです。PLP 結合ポケットの要件は限られていますが、PLP 酵素は 5 つの異なるファミリーにのみ属しています。これらのファミリーは、特定のタイプの反応とはあまり相関していません。5 つのファミリーは、ローマ数字が後に続くフォールドタイプとして分類されます。^[14]

フォールドタイプI — アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼファミリー
フォールドタイプ II — トリプトファン合成酵素ファミリー
フォールドタイプ III — アラニンラセマーゼファミリー (TIM バレル)
フォールドタイプIV — D-アミノ酸アミノトランスフェラーゼファミリー
フォールドタイプV — グリコーゲンホスホリラーゼファミリー

生合成

ビタメールより

動物はこの酵素補因子の栄養要求性があり、補因子またはその中間体の補給を必要とするため、 MoCoやCoQ10などとは異なり、ビタミン B _{6として分類されます。 PLP は}、ピリドキサールキナーゼという酵素によってピリドキサールから合成され、1 つの ATP 分子を必要とします。 PLP は肝臓で代謝されます。

原栄養

現在、PLPの2つの自然な経路が知られています。1つはデオキシキシルロース5-リン酸（DXP）を必要とし、もう1つは必要としないため、DXP依存性とDXP非依存性として知られています。これらの経路は、それぞれ大腸菌と枯草菌で広範囲に研究されてきました。開始化合物の違いと必要なステップ数の違いにもかかわらず、2つの経路には多くの共通点があります。^[17]

DXP依存性生合成

DXP依存性生合成経路には、いくつかのステップと2つの分岐の合流が必要です。1つはエリスロース4-リン酸から3-ヒドロキシ-1-アミノアセトンリン酸を生成し、もう1つ（単一酵素）はグリセルアルデヒド3-リン酸（GAP）とピルビン酸からデオキシキシルロース5-リン酸（DXP）を生成します。3-ヒドロキシ-1-アミノアセトンリン酸とデオキシキシルロース5-リン酸の縮合生成物はピリドキシン5'-リン酸です。この縮合は、 pdxJによってコードされているPNPシンターゼによって触媒され、PNP（ピリドキシン5'リン酸）を生成します。^[18]最終的な酵素はPNPオキシダーゼ（pdxH）であり、これは二酸素を使用して4'ヒドロキシル基をアルデヒドに酸化する反応を触媒し、過酸化水素を生成します。

最初の分岐は、大腸菌ではepd、pdxB、serCおよびpdxAによってコードされる酵素によって触媒される。これらは、セリン生合成における３つの酵素（serA（pdxBの相同体）、serC、serB、ただしepdはgapの相同体）と機構上の類似性および相同性を共有しており、これは２つの経路が進化上の共通の起源を持つことを示唆している。^{[19]いくつかの種では、}大腸菌 serC遺伝子の２つの相同体があり、通常１つは ser オペロン（serC）内に、もう１つは pdx オペロン内にあり、後者の場合はpdxFと呼ばれる。

過剰発現ライブラリで、大腸菌の pdxB (エリスロネート 4 リン酸デヒドロゲナーゼをコードする) の欠失によって引き起こされる栄養要求性を抑制できる「偶然の経路」が見つかりました。偶然の経路は非常に非効率的でしたが、さまざまな酵素の無差別な活動により可能になりました。この経路は 3-ホスホヒドロキシピルビン酸 (セリン生合成におけるserAでコード化された酵素の産物) から始まり、エリスロネート 4 リン酸を必要としませんでした。3PHP は脱リン酸化され、不安定な中間体となり、自発的に脱炭酸されて (セリン生合成経路にリン酸が存在する理由) グリアルデヒドになります。グリアルデヒドはグリシンと縮合し、リン酸化生成物は 4-ホスホヒドロキシトレオニン (4PHT) で、4-PHT デヒドロゲナーゼ ( pdxA ) の標準的な基質です。^[20]

DXP非依存生合成

DXP非依存型PLP生合成経路は、2つのサブユニットからなる酵素であるPLP合成酵素によって触媒されるステップからなる。PdxSはリブロース5-リン酸、グリセルアルデヒド-3-リン酸、およびアンモニアの縮合を触媒し、この後者の分子はグルタミンからのアンモニア生成を触媒するPdxTによって生成される。PdxSは、ドデカマーを形成する(β/α)8バレル(TIMバレルとも呼ばれる)である。^[21]

非生物的合成

PLP が中枢代謝、特にアミノ酸生合成で広く利用されていること、および酵素が存在しない状態でも活性があることから、PLP は「プレバイオティック」化合物である可能性が示唆されています。つまり、有機生命の起源よりも古い化合物です (プレバイオティック化合物、つまり有益な細菌の食料源となる物質と混同しないでください)。^[22] 実際、NH3とグリコールアルデヒドを加熱すると、ピリドキサールを含むさまざまなピリジンが自発的に生成されます。^[22]特定の条件下では、PLP はシアノアセチレン、ジアセチレン、一酸化炭素、水素、水、およびリン酸から生成されます。^[23]

阻害剤

PLP 酵素の阻害剤はいくつか知られています。

阻害剤の1つはPLPと求電子剤を形成し、活性部位リジンと不可逆的に反応させる。アセチレン化合物（例：プロパルギルグリシン）やビニル化合物（例：ビニルグリシン）はそのような阻害剤である。別のタイプの阻害剤はPLPを不活性化し、α-メチル基質およびアミノオキシ基質類似体（例：α-メチルグルタミン酸）がこれに該当する。さらに他の阻害剤はPLPを求核的に攻撃する優れた脱離基を有する。クロロアラニンは多数の酵素を阻害する。^[14]

阻害剤の例:

レボチロキシンラットに15日間毎日10μgのD,L-チロキシンを投与したところ、肝臓のシステインデスルフヒドラーゼ活性が消失し、セリンおよびスレオニン脱水酵素とアラニングルタミン酸トランスアミナーゼ活性が約40%減少した。ピリドキサール-5-リン酸を体内に摂取させるか、または肝臓標本に補酵素を体外で添加すると、これらすべての酵素の活性が完全に回復し、10-5Mチロキシン存在下での体外でのわずかな阻害も^{ピリドキサール}-5-リン酸によって回復した。^[24]^[25]
不活性型のピリドキシンは活性型のピリドキサール-5'-リン酸を競合的に阻害する。その結果、ピリドキシン型のビタミンB6補給の症状はビタミンB6欠乏症の症状に似ている可能性があるが、代わりにP5Pを補給することでこの影響は回避できるかもしれない。^[26]
AlaP（アラニンホスホネート）はアラニンラセマーゼを阻害しますが、その特異性の欠如によりALR阻害剤のさらなる設計が促進されました。^[27]
ガバクリンおよびビガバトリンはGABAアミノトランスフェラーゼを阻害する
カナリンと5-フルオロメチルオルニチンはオルニチンアミノトランスフェラーゼを阻害する
アミノオキシSAMはACC合成酵素を阻害する

進化

ピリドキサール-5-リン酸（ビタミンB6）依存性酵素には、複数の進化的起源があります。B6酵素全体は、αファミリー（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、βファミリー（セリン脱水酵素）、D-アラニンアミノトランスフェラーゼファミリー、アラニンラセマーゼファミリーの4つの独立した進化系統に分岐しました。ベータファミリーの進化的類似性の一例は、メカニズムに見られます。β酵素はすべてリアーゼであり、CαとCβが関与する反応を触媒します。全体的に、PLP依存性酵素では、すべての場合においてPLPは活性部位のアミノ基にイミン結合を介して共有結合しています。^[28]

参照

参考文献

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