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| セリン脱水酵素 | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | 安全データシート | ||||||
| NCBI遺伝子 | 10993 | ||||||
| HGNC | 10691 | ||||||
| オミム | 182128 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_006843 | ||||||
| ユニプロット | P20132 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 4.3.1.17 | ||||||
| 軌跡 | 第12章 24節21節 | ||||||
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セリン脱水酵素またはL-セリンアンモニアリアーゼ（SDH）は、ピリドキサールリン酸依存性（PLP）酵素のβファミリーに属します。SDHは自然界に広く存在しますが、その構造と特性は種によって異なります。SDHは酵母、細菌、および哺乳類の肝細胞の細胞質に存在します。SDHはL-セリンの脱アミノ化を触媒してピルビン酸を生成し、アンモニアを放出します。[1]
この酵素は、基質としてL -セリンを1 つ、生成物としてピルビン酸とNH 3 を2 つ生成し、補因子としてピリドキサールリン酸(PLP) を使用します。この酵素の主な役割は、肝臓の細胞質における糖新生です。[引用が必要]
命名法
セリン脱水酵素は次のようにも呼ばれます: [2]
- L-セリンアンモニアリアーゼ
- セリンデアミナーゼ
- L-ヒドロキシアミノ酸脱水酵素
- L-セリンデアミナーゼ
- L-セリン脱水酵素
- L-セリンヒドロリアーゼ
構造
ホロ酵素SDHは319残基、つまり1つのPLP 補因子分子から構成されています。[1]モノマーの全体的な折り畳みは、ベータファミリーの他のPLP依存性酵素の折り畳みと非常によく似ています。酵素には、PLPに結合する大きな触媒 ドメインと小さなドメインが含まれています。ドメインは2つの残基32-35と138-146によって結合しており、内部の隙間が活性部位のためのスペースとなっています[1]
補因子結合
PLP補因子は、大ドメインのベータストランド7と10の間に位置し、小ドメインと大ドメインの間にできた大きな内部ギャップにあります。補因子は、シッフ塩基結合を介してLys41に共有結合しています。補因子は、 Phe 40の側鎖とAla222の主鎖の間に挟まれています。PLPの極性置換基のそれぞれは、官能基によって配位されています。PLPのピリジニウム窒素はCys 303の側鎖に水素結合し、PLPのC3-ヒドロキシル基はAsn 67の側鎖に水素結合し、 PLPのリン酸基はテトラグリシンループの主鎖アミドによって配位されています。[1] [3] （図3および図4）。
機構
セリン脱水酵素によって触媒される反応は、他のPLP依存性反応で見られるパターンに従います。シッフ塩基結合が形成され、アミノアクリレート基が放出され、非酵素的加水分解脱アミノ化を受けてピルビン酸になります。[4]
阻害剤
Cleland (1967) が実施した一連のアッセイによると、阻害剤のさまざまな濃度でのピルビン酸形成の線形速度は、L-システインと D-セリンが酵素 SDH を競合的に阻害することを証明しました。 [5] L-システインによって SDH 活性が阻害される理由は、 L-システインからシスチンデスルフラーゼを介して無機硫黄が生成され、硫黄含有基が阻害を促進することが知られているためです。[6] L-スレオニンもセリンデヒドラターゼを競合的に阻害します。
さらに、インスリンは成体糖尿病ラットの肝臓における解糖を促進し、セリン脱水酵素の誘導を抑制することが知られています。 [7]研究により、インスリンはラットの肝細胞におけるグルカゴンによるセリン脱水酵素の誘導を40～50%阻害することが示されています。[8]研究では、インスリンとエピネフリンが肝細胞におけるSDH遺伝子の転写を阻害することにより、セリン脱水酵素の活性を阻害することも示されています。 [9] 同様に、グルカゴンのレベルが上昇すると、このホルモンがSDH酵素を上方制御するため、SDHの活性が高まります。これは、糖新生の観点からは理にかなっています。SDHの主な役割は、遊離グルコースに変換できるピルビン酸を生成することです。そして、グルカゴンは、肝臓からグリコーゲン貯蔵を放出することにより、糖新生を抑制し、血液中の遊離グルコースの量を増やすための信号を送ります。
ホモシステインもSDHの作用を非競合的に阻害します。SDHがセリンと結合してシスタチオニンを生成する化合物です。研究では、ホモシステインがSDHのPLP補酵素と反応して複合体を形成することが示されています。この複合体は補酵素活性を欠いており、SDHは機能することができません（酵素メカニズムのセクションを参照）。 [10] 一般的に、ホモシステインはアミノ酸であり、メチオニンの代謝物です。ホモシステインレベルの上昇はホモシスチン尿症につながる可能性があります（疾患との関連性のセクションを参照）。[11]
生物学的機能
一般的に、SDHレベルは哺乳類のサイズが大きくなるにつれて減少します。[12]
SDH酵素は糖新生において重要な役割を果たします。高タンパク質食や飢餓により活性が高まります。低炭水化物の期間中、セリンはSDHを介してピルビン酸に変換されます。このピルビン酸はミトコンドリアに入り、そこでオキサロ酢酸に変換され、グルコースになります。[13]
ヒトの肝臓はSDH活性が低いため、ヒトSDHの特性と機能についてはほとんどわかっていません。吉田と菊池による研究では、グリシンの分解経路が測定されました。グリシンはセリンに変換され、セリン脱水酵素を介してピルビン酸になるか、酸化分解されてメチレン-THF、アンモニア、二酸化炭素になります。結果はSDH経路の重要性が二次的であることを示しました。 [13] [14]
疾患の関連性
SDH は高血糖や腫瘍 の発生に重要な役割を果たす可能性があります。
非ケトン性 高血糖は、セリン脱水酵素に近いトレオニン脱水酵素の欠損が原因です。セリン脱水酵素は、ヒトの大腸癌やラットの肉腫でも欠損していることがわかっています。これらの腫瘍で観察された酵素の不均衡は、セリン合成能力の増大が、癌細胞における細胞複製の一環としてのヌクレオチド生合成へのセリンの利用と結びついていることを示しました。このパターンは、肉腫や癌腫、およびヒトやげっ歯類由来の腫瘍に見られます。 [15]
進化
ヒトとラットのセリン脱水酵素cDNAは、36アミノ酸残基を除いて同一です。酵母と大腸菌の トレオニン脱水酵素とヒトのセリン脱水酵素の間にも類似性があることが示されています。ヒトSDHは酵母酵素と27％、大腸菌酵素と27％の配列相同性を示しています。[16] PLP酵素全体は、活性部位残基の高度な保存性を示しています。[16]
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のセリン+脱水酵素
参考文献
- ^ abcd Sun L, Bartlam M, Liu Y, Pang H, Rao Z (2005年3月). 「ヒト肝臓由来ピリドキサール-5'-リン酸依存性セリン脱水酵素の結晶構造」.タンパク質科学. 14 (3): 791–8. doi :10.1110/ps.041179105. PMC 2279282. PMID 15689518 .
- ^ 「KEGG ENZYME データベースエントリ」。京都遺伝子ゲノム事典。金久研究所。 2011年5月17日閲覧。
- ^ Toyota CG、Berthold CL、Gruez A、Jónsson S、Lindqvist Y、Cambillau C、Richards NG（2008年4月）。「Escherichia coli YfdWとOxalobacter formigenesのフォルミルコエンザイムAトランスフェラーゼの異なる基質特異性と運動挙動」。Journal of Bacteriology。190 （7 ）：2556–64。doi ：10.1128/JB.01823-07。PMC 2293189。PMID 18245280。
- ^ Yamada T, Komoto J, Takata Y, Ogawa H, Pitot HC, Takusagawa F (2003年11月). 「ラット肝臓由来セリン脱水酵素の結晶構造」.生化学. 42 (44): 12854–65. doi :10.1021/bi035324p. PMID 14596599.
- ^ Gannon F, Bridgeland ES, Jones KM (1977年2月). 「Arthrobacter globiformis由来のL-セリン脱水酵素」. The Biochemical Journal . 161 (2): 345–55. doi :10.1042/bj1610345. PMC 1164512. PMID 322657 .
- ^中川 秀、木村 秀（1969 年11月）。 「ラット肝臓の結晶性セリン脱水酵素の特性」。生化学ジャーナル。66 （5）：669–83。doi ：10.1093/oxfordjournals.jbchem.a129180。PMID 5358627 。
- ^ Freedland RA 、 Taylor AR (1964 年 12 月)。「ラットの肝臓と腎臓におけるグルコース 6 ホスファターゼとグルタミナーゼに関する研究」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 酵素学専門セクション。92 (3): 567–71。doi : 10.1016 /0926-6569(64)90016-1。PMID 14264889 。
- ^ 三浦 誠、中川 秀 (1970 年 10 月)。「ラット肝臓におけるセリン脱水酵素の発達の分子基盤に関する研究」。Journal of Biochemistry 68 ( 4): 543–8. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a129384. PMID 5488777。
- ^ Kanamoto R, Su Y, Pitot HC (1991年8月). 「ラット肝臓におけるセリン脱水酵素遺伝子の転写に対するグルコース、インスリン、cAMPの影響」生化学および生物物理学のアーカイブ. 288 (2): 562–6. doi :10.1016/0003-9861(91)90236-C. PMID 1654838.
- ^ Pestaña A、Sandoval IV、Sols A (1971年10月)。「ラットのセリン脱水酵素および他のピリドキサール5'-リン酸酵素のホモシステインによる補因子阻害による阻害」。生化学および生物物理学のアーカイブ。146 (2): 373–9。doi : 10.1016/0003-9861(71)90139-1。PMID 4398884 。
- ^ Hurd RW、 Hammond EJ、Wilder BJ (1981年3 月)。「ホモシステイン誘発性けいれん: ビタミン B6 による増強とヒドラジンによる抑制」。Brain Research。209 ( 1 ) : 250–4。doi :10.1016/0006-8993(81)91190-2。PMID 6260308。S2CID 29790535。
- ^ Rowsell EV、Carnie JA、Wahbi SD、Al-Tai AH、Rowsell KV (1979)。「さまざまな動物種におけるL-セリン脱水酵素およびL-セリンピルビン酸アミノトランスフェラーゼ活性」。比較生化学および生理学。B、比較生化学。63 (4): 543–55。doi :10.1016/0305-0491(79)90061-0。PMID 318433 。
- ^ ab Snell K (1984). 「正常、発達中、腫瘍性ラット組織におけるセリン代謝酵素」。Advances in Enzyme Regulation . 22 : 325–400. doi :10.1016/0065-2571(84)90021-9. PMID 6089514.
- ^ Koyata H, Hiraga K (1991年2月). 「グリシン切断システム：ヒトHタンパク質をコードするcDNAの構造、および高グリシン血症患者におけるその遺伝子の部分的特徴付け」. American Journal of Human Genetics . 48 (2): 351–61. PMC 1683031. PMID 1671321 .
- ^ Snell K, Natsumeda Y, Eble JN, Glover JL, Weber G (1988年1月). 「ヒト結腸癌およびラット肉腫におけるセリン代謝の酵素不均衡」. British Journal of Cancer . 57 (1): 87–90. doi :10.1038/bjc.1988.15. PMC 2246686. PMID 3126791.
- ^ ab Ogawa H, Gomi T, Konishi K, Date T, Nakashima H, Nose K, Matsuda Y, Peraino C, Pitot HC, Fujio M (1989年9月). 「ヒト肝臓セリン脱水酵素。cDNAクローニングおよび他の起源のヒドロキシアミノ酸脱水酵素との配列相同性」. The Journal of Biological Chemistry . 264 (27): 15818–23. doi : 10.1016/S0021-9258(18)71550-0 . PMID 2674117.