マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）

他のマラリア原虫と同様に、P. vivax は複雑な生活環を持っています。P. vivax は、有性生殖が行われる終宿主昆虫と、無性生殖が行われる中間宿主脊椎動物に感染します。P. vivaxの場合、終宿主はアノフェレス蚊（ベクターとしても知られています）であり、ヒトは中間宿主です。P . vivax は生活環の中で、さまざまな形態をとります（下記参照）。

無性生殖形態：

• スポロゾイト：蚊からヒトへ感染を媒介する
• 未成熟な栄養体（環状または印環形）は、赤血球の直径の約3分の1の大きさである。
• 成熟した栄養体：非常に不規則で繊細な形状（アメーバ状と表現される）。多数の偽足状突起が見られる。褐色の色素（マラリア色素）またはヘマチンの微細な粒子は、感染した赤血球のヘモグロビンに由来すると考えられる。
• シゾント（メロントとも呼ばれる）：通常の赤血球と同じくらいの大きさ。そのため、寄生された赤血球は膨張し、通常よりも大きくなる。メロゾイトは約16個存在する。

性的な形態：

• 配偶体：円形。P . vivaxの配偶体は、寄生虫血症の最初の週の終わり頃にヒトの末梢血中によく見られます。
• 配偶子：蚊の体内で配偶体から形成される。
• 接合子：配偶子の組み合わせから形成される
• オーシスト：接合子を含み、スポロゾイトに発達する。

ヒトへの感染

P. vivax によるヒトへの感染は、感染した蚊がヒトの血を吸うときに起こります。吸血の際、蚊は唾液とともにスポロゾイトを皮膚を通して注入します。これらのスポロゾイトの一部は肝臓に到達します。そこで肝細胞に入り込み、そこで栄養を摂取し、次のセクションで説明するように無性生殖を行います。このプロセスにより、体内に数千個のメロゾイト（マラリア原虫の娘細胞）が生じます。 ^{[ 6 ]}

ヒト感染の潜伏期間は通常10日から17日だが、場合によっては1年にも及ぶことがある。肝臓に持続感染する病原体は、赤血球病原体が消失し臨床的に治癒した後でも、最長5年で再発する可能性がある。

肝臓病期

マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）のスポロゾイトは肝細胞に入り、赤血球外分裂増殖期を開始する。この段階は、細胞分裂を伴わない複数回の核分裂を特徴とする。数回の核分裂の後、寄生虫細胞は分裂し、メロゾイトが形成される。

スポロゾイトの中には、肝細胞に侵入した後すぐに成長や分裂を開始せず、数週間から数か月間休眠状態のヒプノゾイト段階にとどまるものもある。潜伏期間はヒプノゾイトごとに異なると考えられており、最終的に成長を誘発する要因は不明である。このことが、単一の感染が寄生虫血症の波、すなわち「再発」の連続を引き起こす理由を説明できるかもしれない。^{[ 7 ]} P. vivaxの異なる株には、それぞれ固有の再発パターンとタイミングがあると考えられている。

しかし、このような再発性寄生虫血症は、おそらく休眠体活性化に過剰に起因していると考えられます。^{[ 8 ]}新たに認識された、休眠体ではない再発性末梢性P. vivax寄生虫血症の原因として考えられる2つの要因は、骨髄と脾臓の赤血球型です。^{[ 9 ]} 2018年から2021年の間に、 P. vivax感染者の組織には、非循環性で休眠体ではない寄生虫が大量に目立たずに存在し、総寄生虫バイオマスのごく一部だけが末梢血流中に存在することが報告されました。この発見は、2011年以来主流であった（ただし、2011年から2018年の間はほとんどのマラリア学者に信じられず、そのため無視されていた）知的洞察に満ちたパラダイムシフト的な見解を支持するものであり、P. vivaxの再発の未知の割合は再燃（非循環性または隔離されたメロゾイト起源）であり、再発（休眠体起源）ではないという見解である。体内の寄生虫バイオマス分布に関する最近の発見がこの新しい理論を生み出したわけではなく、上記のように、それは以前から存在していた。^{[ 10 ]}最近の骨髄や脾臓などの発見は、この理論の妥当性を裏付けるにすぎない。

赤血球周期

P. vivaxは、赤血球に侵入できるPlasmodium falciparumとは異なり、若い赤血球（網状赤血球）に優先的に侵入します。これを実現するために、メロゾイトは頂端極に2つのタンパク質（PvRBP-1とPvRBP-2）を持っています。寄生虫は、赤血球に侵入するためにダフィー血液型抗原（Fy6）を使用します。この抗原は、西アフリカの人間の大多数には存在しません。表現型Fy（ab-）]。その結果、P. vivaxは西アフリカではあまり発生しない。^{[ 12 ]}

寄生された赤血球は、通常の赤血球の最大2倍の大きさで、感染した細胞の表面にはシュフナー斑（シュフナー点状斑またはシュフナー顆粒とも呼ばれる）が見られます。シュフナー斑は斑点状で、ロマノフスキー染色で染色すると、淡いピンクから赤、赤黄色まで様々な色を呈します。内部の寄生虫は、しばしば非常に不規則な形をしています（「アメーバ状」と表現されます）。P . vivaxのシゾントには、最大20個のメロゾイトが含まれています。1つの細胞内に複数の寄生虫が見られることはまれです。メロゾイトは未成熟な血液細胞（網状赤血球）にのみ付着するため、循環赤血球全体の3%以上が寄生されているのを見ることはまれです。

ブラジルで発生したアウトブレイクのいくつかの症例で、異常な赤血球形態が検出された。^{[ 13 ]}

P. vivax は2 つの系統に分けられます。1 つは旧世界に起源を持つもの、もう 1 つは新世界に起源を持つものと考えられています。^{[ 14 ]}この区別は、 rRNAの A 型と S 型の構造に基づいて行うことができます。新世界の株では、これらの遺伝子の再編成が起こったようです。旧世界の株で遺伝子変換が起こり、この株が新世界の株を生み出したと考えられます。この出来事の時期はまだ確定していません。

現在、アメリカ大陸ではマラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）の2つのタイプが両方とも流行している。サルに寄生するマラリア原虫（ Plasmodium simium）は、新世界株よりも旧世界株に近い。

新世界株には「Plasmodium collinsi 」という特定の名称が提案されているが、この提案は現在まで受け入れられていない。

P. vivaxはヒトから水平伝達によって遺伝物質を獲得したと示唆されている。 ^{[ 15 ]}

マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）は特定のグラム染色（陰性か陽性か）を示すことは知られておらず、どちらの染色結果も示す可能性がある。

P. vivax自体がウイルスに感染しているという証拠がある。^{[ 16 ]}

マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）は主にアジア、ラテンアメリカ、アフリカの一部で見られます。^{[ 18 ] [ 19 ]}マラリア原虫はアジアで発生したと考えられていますが、最近の研究では、中央アフリカ全域の野生のチンパンジーやゴリラが、ヒトのマラリア原虫（P. vivax）と近縁の寄生虫に風土病的に感染していることが示されています。これらの発見は、ヒトのマラリア原虫（P. vivax）がアフリカ起源であることを示しています。^{[ 20 ]}マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）は、アジアと南米のマラリア症例の65%を占めています。^{[ 21 ]}熱帯熱マラリア原虫（ Plasmodium falciparum） とは異なり、マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）^は、 蚊の中で低温でも胞子形成を起こすことができます。 ^{[ 22 ] [ 23 ]} 25億人がこの生物に感染するリスクがあると推定されています。^{[ 24 ]}

アメリカ大陸は世界の危険地域の 22% を占めていますが、高流行地域は一般的に人口密度が低く、この地域は危険人口全体の 6% しか占めていません。アフリカでは、人口におけるダフィー抗原の広範な欠如により、安定した感染はマダガスカルとアフリカの角の一部に限定されています。アフリカは世界の危険人口の 3.5% を占めています。中央アジアは世界の危険人口の 82% を占めており、高流行地域は特にインドとミャンマーの人口密度の高い地域と一致しています。東南アジアにはインドネシアとパプアニューギニアに高流行地域があり、全体として世界の危険人口の 9% を占めています。^{[ 25 ]} 2019 年、Khadijetou Lekweiry はモーリタニア北部の町アタールで寄生虫が初めて出現したことを報告しました。 ^{[ 26 ]}

P. vivaxは少なくとも71種の蚊によって媒介されます。多くのビバックス媒介蚊は温帯気候で​​繁殖し、北はフィンランドまで分布しています。一部の蚊は屋外や日中に刺すことを好むため、屋内の殺虫剤や蚊帳の効果を妨げます。いくつかの主要な媒介蚊種はまだ実験室で培養されておらず、殺虫剤耐性は定量化されていません。^{[ 21 ]}

病原性は感染した赤血球の破裂によって生じ、発熱を引き起こします。感染した赤血球は互いに、また毛細血管の壁に付着することもあります。血管が詰まり、組織への酸素供給が阻害されます。感染によって脾臓が腫大することもあります。^{[ 27 ]}

P. falciparumとは異なり、P. vivax は、患者に症状が現れる前から、有性生殖段階の寄生虫（蚊が次の犠牲者を刺す前に摂取する形態）を血流中に増殖させることができる。そのため、有性生殖段階が発達するにつれて発熱が起こる熱帯熱マラリアのように、症状のある患者を速やかに治療しても、必ずしも流行を止めるのに役立つとは限らない。症状が現れても、この病気は通常すぐには致命的ではないため、寄生虫は増殖し続ける。^{[ 21 ]}

マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）は、非典型的な症状を伴う、より珍しい形態のマラリアを引き起こす可能性があります。しゃっくり^{[ 28 ]} 、味覚の喪失、発熱の欠如、嚥下時の痛み、咳、排尿時の不快感^{[ 29 ]}で発症することが知られています。

この寄生虫は肝臓内で数日から数年間休眠状態にあり、症状を引き起こさず、血液検査でも検出されない。寄生虫は休眠体と呼ばれる小さな段階を形成し、個々の肝細胞の中に潜んでいる。この名前は「眠っている生物」に由来する。^{[ 30 ]}休眠体のおかげで、この寄生虫は、蚊が一年のうち一部の期間しか刺さない温帯地域でも生存できる。^{[ 21 ]}

感染した蚊に一度刺されると、年間6回以上の再発が引き起こされ、患者は他の病気にかかりやすくなります。熱帯熱マラリアなどの他の感染症も再発を引き起こすようです。^{[ 21 ]}

マラリアの深刻な合併症としては、肝臓期の休眠寄生虫、急性腎不全などの臓器不全が挙げられます。マラリアのその他の合併症としては、意識障害、神経学的異常、心血管虚脱による低血糖症や低血圧、臨床的黄疸、その他の重要臓器機能障害、凝固障害などがあります。最も深刻な合併症は最終的に死に至ることです。^{[ 31 ]}

マラリアを予防する主な方法は、媒介蚊の駆除です。媒介蚊の駆除には、主に次の3つの方法があります。（1）殺虫剤処理済み蚊帳、（2）屋内残効性殺虫剤散布、（3）抗マラリア薬。長持ちする殺虫剤処理済み蚊帳（LLN）は、最も費用対効果が高いため、推奨される駆除方法です。WHOは現在、リスクのある人々を保護するため、蚊帳が適切に維持されるようにするための戦略を策定しています。2つ目の方法は屋内残効性殺虫剤散布で、少なくとも80%の家屋に散布すれば効果的であることが証明されています。ただし、この方法は3～6か月しか効果が持続しません。残念ながら、これら2つの方法の欠点は、蚊の殺虫剤耐性が高まっていることです。各国のマラリア対策は、人々が最も効果的な媒介蚊駆除方法を受けられるように、急速に変化しています。最後に、抗マラリア薬は、感染が臨床疾患に発展するのを防ぐためにも使用できます。しかし、抗マラリア薬に対する耐性も増加しています。^{[ 32 ]}

2015年、世界保健機関（WHO）はマラリア対策のための世界技術戦略の一環として、三日熱マラリアに対処する計画を策定した^{[ 33 ] 。}

EDTA溶液に30分以上浸漬されたP. vivaxとP. ovaleは、血液塗抹標本を作成する前にP. malariaeと非常によく似た外観を呈するため、血液サンプルを採取した時点で直ちに検査室に警告し、到着次第すぐにサンプルを処理できるようにしておくことが重要です。血液塗抹標本は、血液採取後30分以内に作成するのが望ましく、少なくとも1時間以内に作成する必要があります。抗体のストリップファストテストで診断を行うことができます。

クロロキンは、インドネシアのイリアンジャヤ（西ニューギニア）地域と地理的に隣接するパプアニューギニアを除いて、ビバックスマラリアの第一選択治療薬であり続けている^{[ 34 ] 。これらの地域ではクロロキン耐性が一般的である（耐性率は最大20%）。クロロキン耐性は、韓国[ 35 ]}やインドなど、世界の他の地域で増加している問題である。

クロロキン耐性が一般的である場合、またはクロロキンが禁忌である場合は、アルテスネートが第一選択薬となるが、米国では使用が承認されていない。^{[ 36 ]}アルテミシニン系併用療法が熱帯熱マラリアの第一選択治療として採用されている場合、根治のためにプリマキンと併用して三日熱マラリアにも使用できる。 ^{[ 34 ]}例外はアルテスネートとスルファドキシン・ピリメタミン（AS+SP）の組み合わせで、多くの地域で三日熱マラリアに対して効果がない。^{[ 34 ]}メフロキンは良い代替薬であり、一部の国では入手しやすい。^{[ 37 ]}アトバコン・プログアニルはクロロキンに耐えられない患者に有効な代替薬である。^{[ 38 ]}キニーネは三日熱マラリアの治療に使用できるが、転帰が劣る。

根治的治療（肝臓期の不活化）が行われない場合、P. vivax感染症の治療が成功した後でも、患者の32～100%が再発する。 ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}

肝臓期の根絶はプリマキン投与によって達成されるが、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症の患者は溶血のリスクがある。^{[ 42 ]}したがって、流行地域と旅行者の両方において、G6PD検査は非常に重要である。^{[ 43 ]} P. vivaxマラリアの根治治療には、少なくとも14日間のプリマキン投与が必要である。^{[ 34 ]}

プリマキンが肝臓内の寄生虫を殺すという考えは、従来からの仮説である。しかし、プリマキンは、現在不明な程度ではあるが、非循環性の肝臓外メロゾイトも不活化する可能性があることが示唆されている（この点については、近いうちに明確になると予想される）。^{[ 44 ]}

プリマキンを集団投与することで休眠体（ヒプノゾイト）を死滅させることができるが、G6PD欠損症の患者は例外となる。しかし、標準的な投与方法では、無症状の患者全員に14日間毎日錠剤を服用させる必要がある。

寄生虫の様々な生活段階を標的とする薬剤は時に望ましくない副作用を引き起こす可能性があるため、寄生虫の生存に不可欠な、あるいは生物の適応度を損なう可能性のある特定のタンパク質／酵素を標的とする薬剤分子を開発することが望ましい。プリンサルベージ経路の酵素は、この目的のために好んで標的とされてきた。しかし、寄生虫とその宿主の間でプリン代謝が高度に保存されていることを考えると、交差反応が生じる可能性があり、寄生虫に対する選択的な薬剤を設計することが困難になる可能性がある。これを克服するために、最近の取り組みは、機能が不明なオーファン仮説タンパク質の機能を解明することに焦点を当てている。仮説タンパク質の多くは二次代謝に関与しているが、それらを標的とすることは、特異性と、望ましくない交差反応がないか最小限に抑えられることによる病原体の毒性の低減という2つの観点から有益である。