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 ヒトMnスーパーオキシドディスムターゼ2テトラマーの構造[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| EC番号 | 1.15.1.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9054-89-1 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
| |||||||||
スーパーオキシドディスムターゼ（SOD、EC 1.15.1.1）は、スーパーオキシド（O−
2) アニオンラジカルを通常の分子状酸素(O 2 ) と過酸化水素( H
2お
2スーパーオキシドは酸素代謝の副産物として生成され、制御されない場合、多くの種類の細胞損傷を引き起こします。[2]過酸化水素も有害であり、カタラーゼなどの他の酵素によって分解されます。したがって、SODは酸素にさらされるほぼすべての生細胞にとって重要な抗酸化防御です。例外の1つは、細胞内マンガンを使用して反応性Oによる損傷を防ぐラクトバチルス・プランタラムと関連乳酸菌です。−
2. [3] [4]
化学反応
SODはスーパーオキシドの不均化を触媒します。
- 2時間+
+ 20−
2→お
2+ H
2お
2
このように、O−
2より被害の少ない 2 つの種に変換されます。
SOD のさまざまな金属配位型すべてに適用できる一般的な形式は、次のように記述できます。
- ま
(n+1)+−SOD + O−
2→ま
ｎ+−SOD + O
2 - ま
ｎ+−SOD + O−
2+ 2時間+
→ま
(n+1)+−SOD + H
2お
2
Cu,Zn SOD のSOD 触媒によるスーパーオキシドの不均化反応は次のように記述できます。
- 銅2歳以上
−SOD + O−
2→銅+
−SOD + O
2（銅の還元、スーパーオキシドの酸化） - 銅+
−SOD + O−
2+ 2時間+
→銅2歳以上
−SOD + H
2お
2（銅の酸化、スーパーオキシドの還元）
ここで、M = Cu (n=1)。Ｍｎ（ｎ＝２）；鉄(n=2); Ni (n=2) は原核生物のみ。
このような一連の反応では、金属陽イオンの酸化状態と電荷はn と n+1（Cu の場合は +1 と +2、他の金属の場合は +2 と +3）の間で振動します。
種類
一般的な
デューク大学のアーウィン・フリドヴィッチとジョー・マッコードは、1968年にスーパーオキシドディスムターゼの酵素活性を発見しました。 [5] SODは、以前は機能が不明な金属タンパク質のグループとして知られていました。たとえば、CuZnSODはエリスロクプレイン（またはヘモクプレイン、サイトクプレイン）または獣医用抗炎症薬「オルゴテイン」として知られていました。[6]同様に、ブリューワー（1967）は、フェナジンテトラゾリウム法を用いたデンプンゲルのタンパク質分析により、後にスーパーオキシドディスムターゼとして知られるようになったタンパク質をインドフェノール酸化酵素として特定しました。[7]
スーパーオキシドディスムターゼには、タンパク質の折り畳みと金属補因子に応じて、Cu/Zn 型 (銅と亜鉛の両方に結合)、Fe および Mn 型 (鉄またはマンガンのいずれかに結合)、および Ni 型 (ニッケルに結合) の 3 つの主要なファミリーがあります。
- 銅と亜鉛 – 人間を含む真核生物で最も一般的に使用されている。ほぼすべての真核細胞の細胞質には、銅と亜鉛を含むSOD酵素（Cu-Zn-SOD）が含まれている。たとえば、市販されているCu-Zn-SODは通常、ウシの赤血球から精製されている。ウシのCu-Zn酵素は、分子量32,500のホモ二量体である。これは、1975年に原子レベルの結晶構造が解明された最初のSODであった。[10]これは、8本鎖の「ギリシャの鍵」ベータバレルであり、活性部位はバレルと2つの表面ループの間に保持されている。2つのサブユニットは、主に疎水性相互作用と一部の静電相互作用によって、背中合わせにしっかりと結合している。銅と亜鉛のリガンドは、6つのヒスチジンと1つのアスパラギン酸側鎖であり、1つのヒスチジンが2つの金属の間に結合している。[11]
鉄スーパーオキシドディスムターゼの活性部位 - 鉄 – 多くの細菌には鉄を含む酵素（Fe-SOD）が含まれています。細菌の中には Fe-SOD を含むものもあれば、Mn-SOD を含むものもあり、大腸菌などその両方を含むものもあります。Fe-SOD は植物の葉緑体にも見られます。相同な Mn および Fe スーパーオキシドディスムターゼの 3D 構造は、同じアルファヘリックスの配置を持ち、その活性部位には同じタイプと配置のアミノ酸側鎖が含まれています。通常は二量体ですが、四量体の場合もあります。
- マンガン – ほぼすべてのミトコンドリアと多くの細菌には、マンガンを含む形態（Mn-SOD）が含まれています。たとえば、人間のミトコンドリアにはMn-SODが含まれています。マンガンイオンのリガンドは、Mnの酸化状態（それぞれIIとIII）に応じて、3つのヒスチジン側鎖、アスパラギン酸側鎖、および水分子またはヒドロキシ リガンドです。[12]
- ニッケル -原核生物。右巻き4ヘリックス束から構成される六量体（6コピー）構造を持ち、各ヘリックス束にはNiイオンをキレートするN末端フックが含まれています。NiフックにはHis-Cys-XX-Pro-Cys-Gly-X-Tyrモチーフが含まれており、金属結合と触媒に不可欠な相互作用のほとんどを提供するため、NiSODの診断に役立つ可能性があります。[13] [14]
高等植物では、SODアイソザイムはさまざまな細胞区画に局在しています。Mn-SODはミトコンドリアとペルオキシソームに存在します。Fe-SODは主に葉緑体に見られますが、ペルオキシソームでも検出されており、CuZn-SODは細胞質、葉緑体、ペルオキシソーム、アポプラストに局在しています。[16] [17]
人間
スーパーオキシドディスムターゼには3つの形態があり、ヒト、他のすべての哺乳類、およびほとんどの脊索動物に存在します。SOD1は細胞質に、SOD2はミトコンドリアに、SOD3は細胞外に存在します。最初のものは二量体（2つのユニットで構成）で、その他は四量体（4つのサブユニット）です。SOD1とSOD3には銅と亜鉛が含まれますが、ミトコンドリア酵素であるSOD2は反応中心にマンガンを含みます。遺伝子はそれぞれ染色体21、6、4にあります（21q22.1、6q25.3、4p15.3-p15.1）。
植物
高等植物では、スーパーオキシドディスムターゼ酵素（SOD）が抗酸化物質として働き、活性酸素種（ROS）による細胞成分の酸化を防ぎます。[20] ROSは、干ばつ、損傷、除草剤や殺虫剤、オゾン、植物の代謝活動、栄養不足、光阻害、地表および地下の温度、有毒金属、紫外線やガンマ線などの結果として形成されます。 [21] [22]具体的には、分子状O 2はO−
2（スーパーオキシドと呼ばれる活性酸素種）は、電子伝達系の化合物から放出された励起電子を吸収して生成されます。スーパーオキシドは、酵素を変性させ、脂質を酸化させ、DNAを断片化することが知られています。[21] SODは、O 2とHの生成を触媒します。
2お
2スーパーオキシド（O−
2）、その結果、有害な反応物質が少なくなります。
酸化ストレスの増加レベルに順応すると、SOD 濃度は通常、ストレス条件の程度に応じて増加します。植物全体にわたって異なる形態の SOD が区画化されているため、ストレスに非常に効果的に対抗できます。植物に存在する SOD 金属補酵素には、よく知られ研究されている 3 つのクラスがあります。まず、Fe SOD は、ホモ二量体 (1～2 g の Fe を含む) とテトラマー (2～4 g の Fe を含む) の 2 つの種で構成されています。これらは最も古い SOD 金属酵素であると考えられており、原核生物と真核生物の両方に見られます。Fe SOD は、植物の葉緑体内に最も多く局在し、そこに固有です。次に、Mn SOD は、サブユニットごとに 1 つの Mn(III) 原子を含むホモ二量体とホモテトラマーの種で構成されています。これらは主にミトコンドリアとペルオキシソームに見られます。第三に、Cu-Zn SODは他の2つのクラスとは非常に異なる電気的特性を持っています。これらは葉緑体、細胞質、そして場合によっては細胞外空間に集中しています。葉緑体に局在する場合、Cu-Zn SODはFe SODよりも保護効果が低いことに注意してください。[20] [21] [22]
細菌
ヒトの白血球はNADPHオキシダーゼなどの酵素を使ってスーパーオキシドやその他の活性酸素種を生成し、細菌を殺します。そのため、感染時には、一部の細菌（例えば、Burkholderia pseudomallei）はスーパーオキシドディスムターゼを生成して、殺されることから身を守ります。[23]
生化学
SOD はスーパーオキシドの有害な反応に打ち勝ち、細胞をスーパーオキシドの毒性から保護します。スーパーオキシドと非ラジカルの反応はスピン禁制です。生物系では、これは、その主な反応がそれ自体（不均化）または一酸化窒素（NO）などの別の生物学的ラジカル、または遷移金属との反応であることを意味します。スーパーオキシドアニオンラジカル（O−
2）は自発的にO 2と過酸化水素（H
2お
2）は非常に急速に（ pH 7 で約 10 5 M −1 s −1 ）増加します。 [要出典] SOD が必要なのは、スーパーオキシドが敏感で重要な細胞標的と反応するためです。たとえば、NO ラジカルと反応して毒性のあるペルオキシナイトライトを生成します。
スーパーオキシドの非触媒不均化反応では、2 つのスーパーオキシド分子が互いに反応する必要があるため、不均化速度は初期スーパーオキシド濃度に対して 2 次です。したがって、スーパーオキシドの半減期は、高濃度では非常に短いですが (例: 0.1 mM で 0.05 秒)、低濃度では実際にはかなり長くなります (例: 0.1 nM で 14 時間)。対照的に、スーパーオキシドと SOD の反応は、スーパーオキシド濃度に対して 1 次です。さらに、スーパーオキシドディスムターゼは、既知の酵素の中で最も大きなk cat / K M (触媒効率の近似値) を持ちます (~7 x 10 9 M −1 s −1 )。[24]この反応は、スーパーオキシドとスーパーオキシドの衝突頻度によってのみ制限されます。つまり、反応速度は「拡散律速」です。
スーパーオキシドディスムターゼの高効率は必要不可欠であると思われる。細胞内のSODの高濃度によって達成されるナノモル濃度以下であっても、スーパーオキシドはクエン酸回路酵素アコニターゼを不活性化し、エネルギー代謝を阻害し、潜在的に有毒な鉄を放出する。アコニターゼは代謝経路におけるいくつかの鉄硫黄含有（脱）水和酵素のうちの1つであり、スーパーオキシドによって不活性化されることが示されている。[25]
安定性と折りたたみ機構
SOD1 は非常に安定したタンパク質です。ホロ型（銅と亜鉛の両方が結合）では融点は 90 °C を超えます。アポ型（銅も亜鉛も結合していない）では融点は ~60 °C です。[26]示差走査熱量測定（DSC） によると、ホロ SOD1 は二量体から 2 つの未折り畳みモノマーへの 2 状態メカニズムによって展開します。 [26]化学変性実験では、ホロ SOD1 は 3 状態メカニズムによって展開し、折り畳まれたモノマー中間体が観察されます。[27]
生理
スーパーオキシドは細胞内の主要な活性酸素種の1つです。その結果、SODは重要な抗酸化物質として機能します。SODの生理学的重要性は、これらの酵素を欠損するように遺伝子操作されたマウスに明らかな重篤な病状によって実証されています。SOD2を欠損したマウスは、大量の酸化ストレスにより生後数日で死亡します。[28] SOD1を欠損したマウスは、肝細胞癌、[29]加齢に伴う筋肉量減少の加速、[30]白内障の早期発症、寿命の短縮など、さまざまな病状を発症します。SOD3を欠損したマウスは明らかな欠陥を示さず、寿命は正常ですが、高酸素障害に対してより敏感です。[31]あらゆるSOD酵素の ノックアウトマウスは、パラコートやジクワット（除草剤）などのスーパーオキシド生成化合物の致死的影響に対してより敏感です。
SOD1を欠くショウジョウバエは寿命が劇的に短くなるが、SOD2を欠くショウジョウバエは出産前に死亡する。ショウジョウバエの神経系と筋肉におけるSOD1とSOD2の枯渇は寿命の短縮と関連している。 [32] 神経細胞と筋肉のROSの蓄積は加齢に伴う障害に寄与していると思われる。ミトコンドリアSOD2の過剰発現が誘導されると、成虫のショウジョウバエの寿命は延びる。 [33]
クロアリ（Lasius niger ）では、女王アリの寿命は働きアリの寿命よりも一桁長いが、両者の間には系統的なヌクレオチド配列の違いはない。[34] SOD3 遺伝子は、女王アリと働きアリの脳で最も差次的に過剰発現していることが判明した。この発見は、抗酸化機能が寿命の調節に重要な役割を果たしている可能性を示唆している。[34]
線虫C.エレガンスにおけるSODノックダウンは大きな生理学的混乱を引き起こさない。しかし、C.エレガンスの寿命はスーパーオキシド/カタラーゼ模倣物によって延長される可能性があり、これは酸化ストレスが老化速度の主要な決定要因であることを示唆している。[35]
SOD1のノックアウトまたはヌル変異は、出芽酵母サッカロミセス・セレビシエの好気的成長に非常に有害であり、二相性寿命の劇的な短縮をもたらす。野生型のS. cerevisiaeでは、DNA損傷率は加齢とともに3倍に増加したが、 SOD1またはSOD2遺伝子のいずれかが欠失した変異体では5倍以上増加した。[36]これらの変異株では、 活性酸素種のレベルが加齢とともに増加し、加齢とともにDNA損傷が増加するパターンと同様のパターンを示している。したがって、スーパーオキシドディスムターゼは、 S. cerevisiaeの加齢中のゲノムの完全性を維持する上で重要な役割を果たしていると思われる。SOD2のノックアウトまたはヌル変異は、二相性寿命の短縮に加えて、呼吸炭素源での増殖阻害を引き起こす。
分裂酵母シゾサッカロミセス・ポンベでは、ミトコンドリアスーパーオキシドディスムターゼSOD2の欠損により老化が促進される。[37]
大腸菌を含むいくつかの原核生物のSODヌル変異体が生成されています。ペリプラズムのCuZnSODの喪失は毒性の喪失を引き起こし、新しい抗生物質の魅力的なターゲットとなる可能性があります。
病気における役割
最初のSOD酵素（SOD1）の変異は、家族性筋萎縮性側索硬化症（ALS、運動ニューロン疾患の一種）を引き起こす可能性がある。[38] [39] [40] [41]米国で最も一般的な変異はA4Vであるが、最も熱心に研究されているのはG93Aである。SOD1の不活性化は肝細胞癌を引き起こす。[29] SOD3活性の低下は、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの肺疾患に関連している。 [42] [43] [44]スーパーオキシドディスムターゼは、発達中の胎児の神経堤細胞では発現していない。したがって、高レベルのフリーラジカルは神経堤細胞に損傷を与え、神経管欠損症（神経管欠損）を誘発する可能性がある。[要出典]
SOD1の変異は家族性 ALS を引き起こす可能性がある（細胞ストレス条件下での野生型 SOD1 は、ALS 患者の 90% を占める散発性 ALS 症例のかなりの部分で関与していることを示す証拠もいくつかある）[45] 。そのメカニズムは現在は解明されていないが、酵素活性の喪失や SOD1 タンパク質の構造安定性の低下によるものではない。SOD1 の過剰発現は、ダウン症候群に見られる神経障害と関連している。[46]サラセミア患者では、補償メカニズムの一形態として SOD が増加する。しかし、慢性期には SOD は十分ではなく、酸化剤と抗酸化剤の大規模な反応によるタンパク質の破壊により減少する傾向がある。[47]
マウスでは、細胞外スーパーオキシドディスムターゼ（SOD3、ecSOD）が高血圧の発症に寄与する。[48] [49]マウスにおけるSOD2の不活性化は周産期致死を引き起こす。[28]
医療用途
スーパーオキシドジムターゼの補充は、早産児の気管支肺異形成症を予防する治療法として提案されているが、その有効性は明らかではない。[50]
研究
SODは、炎症性腸疾患における慢性炎症の実験的治療に使用されています。[51] [52] SODはシスプラチン誘発性腎毒性を軽減する可能性があります（げっ歯類研究）。[53]薬理学的に活性な精製牛肝臓SODである「オルゴテイン」または「オントセイン」は、人間の尿路炎症性疾患の治療にも有効です。[54]一時期、牛肝臓SODは、そのような使用のためにいくつかのヨーロッパ諸国で規制承認されていました。しかし、プリオン病に関する懸念により、この承認は中止されました。[要出典]
SOD模倣剤TEMPOLは現在、放射線防護および放射線誘発性皮膚炎の予防を目的とした臨床試験中です。[55] TEMPOLおよび類似のSOD模倣窒素酸化物は、酸化ストレスを伴う疾患において多様な作用を示します。[56]
スーパーオキシドディスムターゼ、 L-アスコルビン酸オキシダーゼ、デルタ1 DNAポリメラーゼなどの酵素の合成は、植物のストレス条件に関連する遺伝子の活性化によって植物内で開始されます。 [57]最も一般的なストレス条件は、損傷、干ばつ、または土壌の塩分濃度です。強い土壌塩分濃度の条件によって開始されるこのプロセスを制限するには、植物に外因性グルタミンを投与します。スーパーオキシドディスムターゼの合成を担う遺伝子の発現レベルの低下は、グルタミン濃度の増加とともに増加します。[57]
化粧品としての使用
SODは皮膚へのフリーラジカルによるダメージを軽減する可能性がある。例えば、乳がんの放射線治療後の線維化を軽減する。しかし、この種の研究は、ランダム化、二重盲検、プラセボの欠如など、適切な管理がされていないため、暫定的なものとみなされる必要がある。[58]スーパーオキシドディスムターゼは線維化を逆転させることが知られており、おそらく筋線維芽細胞を線維芽細胞に戻すことによって行われる。 [ 59] [さらなる説明が必要]
商業情報源
SODは、海洋植物プランクトン、牛の肝臓、ワサビ、マスクメロン、および特定の細菌から商業的に得られます。治療目的では、SODは通常、局所的に注射されます。摂取したSODはすべて吸収される前にアミノ酸に分解されるため、保護されていないSODまたはSODを多く含む食品を摂取しても生理学的効果が得られるという証拠はありません。ただし、小麦タンパク質に結合したSODを摂取すると、少なくとも理論上は治療効果が向上する可能性があります。[60]
参照
- カタラーゼ
- グルタチオンペルオキシダーゼ
- アマチャヅル
- NADPHオキシダーゼ、スーパーオキシドを生成する酵素
- ペルオキシダーゼ
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外部リンク
- オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：105400（ALS）
- ALSオンラインデータベース
- SOD とその文献についての簡潔かつ実質的な概要。
- 損傷に基づく老化の理論には、老化における SOD1 と SOD2 の役割に関する説明が含まれています。
- 責任ある医療のための医師会
- SODと酸化ストレス経路の画像
- PDBe-KBは、ヒトスーパーオキシドディスムターゼ[Cu-Zn]のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
- PDBe-KBは、ヒトスーパーオキシドディスムターゼ[Mn]、ミトコンドリアのPDBに登録されているすべての構造情報の概要を提供します。
- PDBe-KBは、ヒト細胞外スーパーオキシドディスムターゼ[Cu-Zn]のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
