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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | NSI-189; ニューラルステム社 189 |
投与経路 | 経口摂取[1] |
| 薬物クラス | 海馬 神経新生・神経可塑性刺激剤、間接的脳由来神経栄養因子調節剤[2] |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| 消失半減期 | 17.4～20.5時間[1] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ |
| モル質量 | 366.509 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ALTO-100は、以前はNSI-189（NeuralStem Inc. 189）として知られていました[3] 、海馬神経新生刺激薬および間接的な脳由来神経栄養因子（BDNF）調節薬として説明されている薬物であり、大うつ病性障害（MDD）、双極性うつ病、および心的外傷後ストレス障害（PTSD）の治療薬として開発中です。 [4] [5] [6] [7] [8] ALTO-100は、認知障害や神経変性の治療薬としても注目されています。[9] [10] [11]経口摂取します。[1]
ALTO-100の正確な作用機序は不明です。[3] [6] [7]しかし、間接的にBDNFシグナル伝達を強化し、海馬の神経可塑性と神経新生を増加させることによって作用すると考えられています。[11] [12] [13] [14]この薬は、げっ歯類で十分な高用量を投与すると、用量依存的に海馬の容積を増加させます。 [1] [12]しかし、臨床試験ではヒトの海馬の容積に有意な影響は見られませんでした。[1] ALTO-100は、ファーストインクラスの薬剤であり、低分子です。[2]
2024年7月現在、ALTO-100はMDD、双極性うつ病、PTSDを対象に第2相 臨床試験中です。 [4] MDDを対象とした第3相試験が計画されています。[4]第1相および第2相試験におけるALTO-100のMDD治療における有効性に関する知見は、認知機能と記憶力の改善が観察されているものの、まちまちです。[15] [16] [17] [18] [5] [4] ALTO-100はAlto Neuroscience [4] [8]によって開発されており、以前はNeuralstem, Inc. [5] [19]によって開発されていました。
薬理学
薬力学
うつ病は、海馬の萎縮、海馬神経新生の減少、海馬容積の減少と関連している。 [20] [21]これらの変化に寄与すると考えられる主なメカニズムには、ストレスへの長期曝露（部分的には海馬グルココルチコイドシグナル伝達の増加によって媒介される）、環境的剥奪、および身体活動不足などがある。[21] [ 22]海馬容積の減少は、他の要因の中でも、より重度のうつ病症状、うつ病エピソードの反復、うつ病エピソードの長期化、うつ病の早期発症、および幼少期の逆境と関連している。[21] [23]海馬は記憶にとって重要な構造であり、うつ病患者の海馬容積の減少は、認知障害および記憶障害と関連している。[24]抗うつ薬療法は海馬萎縮の回復と関連しており、海馬神経新生はうつ病からの回復に不可欠である可能性がある。[25] [26] [27] [28]これらの変化は、海馬の脳由来神経栄養因子（BDNF）シグナル伝達の増加によって媒介される可能性がある。[27]海馬は、他の領域の中でも特に中脳辺縁系ドーパミン報酬経路に投射して制御することが知られており、この経路の調節不全は、うつ病患者に見られる無快感症や無意欲に関与している可能性がある。 [24] [29]これまでの研究結果に基づいて、海馬の神経新生を促進することは、うつ病の薬物治療の可能性として注目されてきた。[30] [27]
ALTO-100は、 10,269の化合物のライブラリを用いたin vitro神経新生機能スクリーニング によって特定されました。[11] [12] [13]複数の前臨床モデルで海馬の神経可塑性と神経新生を促進することがわかっています。[13]さらに、この薬剤はマウスの海馬容積を用量依存的に増加させます。 [1] [12]ある研究では、10 mg/kgで約36%の増加、30 mg/kgで約66%の増加が見られました。[12] [31]ベル型の用量反応曲線があり、100 mg/kgは30 mg/kgよりも海馬容積を刺激する効果が低いようです。[32] [31] ALTO-100の形態学的効果は海馬の歯状回と脳室下帯（SVZ）に限定されており、脳の他の部分への形態学的効果は知られていない。[1] [33] [10]海馬容積の増加が神経新生のみを表すのか、神経網の増大も含むのかは不明である。[1]
ALTO-100の正確な作用機序や生物学的標的は不明である。[3] [9] [11] ALTO-100は、モノアミントランスポーター、モノアミン受容体、またはアミノ酸 標的（NMDA受容体またはAMPA受容体など）と相互作用しない。[1] 52の神経伝達物質関連受容体、イオンチャネル、および酵素に対するスクリーニングと900のキナーゼに対するスクリーニングは陰性であった。[32] ALTO-100は、BDNFとそのシグナル伝達を間接的に調節することによって部分的に作用すると言われている。[1] [14] [4]また、 in vitroでグリア由来神経栄養因子（GDNF）、血管内皮増殖因子（VEGF）、およびSkp、Cullin、Fボックス（SCF）をアップレギュレーションすることがわかっており、VEGFやGDNFよりもBDNFとSCFに対してより強力な効果がある。[1] ALTO-100はトロポミオシン受容体キナーゼB （TrkB）経路のシグナル伝達を増加させることがわかっており、 BDNFおよびSCFに対する抗体は前臨床モデルにおいてALTO-100の効果に拮抗することがわかっている。[34] [35]
小規模な第 1 相臨床試験では、大うつ病性障害の患者にALTO-100 (40～150 mg/日) を 4 週間投与したところ、磁気共鳴画像(MRI)で測定した 海馬や扁桃体の容積に影響がありませんでした。 [1]左側海馬の容積は数値的に中程度に増加しましたが (b=0.35)、統計的に有意ではありませんでした (p=0.12)。[1]ヒトに使用される ALTO-100 の投与量は、マウスの一部の研究で海馬の容積を増加させることが判明している投与量よりも低くなっていますが、他の研究では増加が認められていません。[1] [32] [12] [31]上記にもかかわらず、第 2 相試験ではプラセボを超える抗うつ効果は見られませんでしたが、ALTO-100 はそれでもこの試験で認知機能と記憶力の有意な改善をもたらしました。[15] [18] ALTO-100のうつ病治療における有効性はまちまちだが、臨床試験では明らかな認知機能上の利点が認められており、海馬容積の減少はうつ病の気分への影響よりも、うつ病における認知機能の変化と関連しているのではないかと解釈されている。[15]
薬物動態
ALTO-100 は経口活性であり、錠剤の形で経口投与されます。[1] ALTO-100 の ピーク 濃度は、投与後 1 ～ 2 時間で達します。 [1] ALTO-100 の 曲線下面積 濃度は、1 日 1 ～ 3 回 40 mg (つまり、 1 日 40 ～ 120 mg)の投与量範囲にわたって直線的に増加します。 [1] ALTO-100 は 4 ～ 5日以内に定常状態に達します。 [1] ALTO-100 の消失半減期は、いくつかの異なる臨床試験で17.4 ～ 20.5 時間の範囲でした。[1]
化学
ALTO-100は小分子のベンジルピペラジン-アミノピリジン 化合物である。[2] [5] [36]
歴史
ALTO-100は2010年に初めて説明されました。[37] [38] ALTO-100の初期開発は、国防高等研究計画局（DARPA）と国立衛生研究所（NIH）によって支援されました。[39]
臨床開発
Neuralstem, Inc. による
NSI-189は2011年にMDDの第I相臨床試験を完了し、41人の健康なボランティアに投与されました。[40] 24人の患者を対象としたMDDの治療を目的とした第Ib相臨床試験は2012年に開始され、2014年7月に完了し、2015年12月に結果が発表されました。[10] [41]
2017年7月、220人の患者を対象とした第II相 臨床試験で主要有効性エンドポイント（ MADRS）がMDDに改善した。[42] [18]しかし、二次的なうつ病や認知機能のエンドポイントのいくつかでは、統計的に有意な改善が報告されている。[43] [44] [18]試験失敗の発表後、Neuralstemの株価は61％急落した。[45]試験結果のより詳細な分析は、2017年12月と2018年1月に発表された。患者が報告したうつ病スケールと認知機能の側面で、40 mg /日の用量で統計的に有意な改善が明らかになった。[18]特に注目すべきは、CogScreenコンピューターテストで測定された記憶（効果サイズ Cohenのd = 1.12、p = 0.002）、作業記憶（d = 0.81、p = 0.020）、および実行機能（d = 0.66、p = 0.048）の改善である。[18] [44]
2020年8月には、220人の参加者を対象とした別の第2相試験 が実施されました。NSI -189の80mg投与は、中等度のうつ病（MADRS < 30）の患者サブグループではプラセボよりも有意な効果を示しましたが、重度のうつ病（MADRS ≥ 30）の患者では有意な効果は示されませんでした。この研究では、NSI-189は安全な補助療法として有効であり、中等度のうつ病患者で最も重要な抗うつ効果と認知促進効果が認められたと結論付けられました。[46]
ニューラルステム社は、MDDに加えて、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、脳卒中、加齢による認知機能や記憶力の低下の予防など、さまざまな神経疾患に対するNSI-189の臨床開発を進める意向があると述べている。[9]
アルトニューロサイエンス
2021年、ニューラルステムは別の会社と合併してパリセードバイオとなり、2021年にNSI-189を未知の買い手に最大490万ドルで売却した。[47] 2024年に、この買い手がアルトニューロサイエンスであることが明らかになり、同社は現在、新しい開発コード名ALTO-100でNSI-189を開発している。[19] [3]
ALTO-100の大うつ病治療における予備的な有効性は、新たな第2相試験で実証されている。[48] [49] [50] 2023年に発表された第2相試験では、認知バイオマーカープロファイルを持たない患者と比較して、認知バイオマーカーを持つ患者ではうつ症状の有意に大きな改善（約46％）が観察された。[48] [49] [50] [12]この認知バイオマーカーは、ウェブベースの記憶テストによって決定された。[12]
2024年8月現在、アルトニューロサイエンス社が開発中の他の薬剤には、ALTO-203（ヒスタミンH3受容体逆作動薬）、ALTO-300（アゴメラチン改質物—メラトニンMT1およびMT2受容 体作動 薬、セロトニン5 - HT2C受容体拮抗薬）、ALTO - 202 （ NR2Bサブユニット含有NMDA受容体拮抗薬）がある。[51] [52] ALTO-100と同様に、これらはすべて大うつ病性障害の治療薬として開発中である。[51] [52]
研究
NSI-189は、うつ病以外にもアルツハイマー病、アンジェルマン症候群、脳損傷、認知障害、糖尿病性神経障害、神経変性疾患、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、脳卒中、糖尿病など、さまざまな疾患の治療薬としてニューラルステム社によって開発中でしたが、2022年9月現在、これらの適応症に関する最近の開発は報告されていません。[5]
ALTO-100は、2024年7月現在、大うつ病、双極性うつ病、心的外傷後ストレス障害の治療専用にアルトニューロサイエンス社によって開発されています。[4]
参照
参考文献
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前臨床研究では、脳卒中後の保護的役割が解明された[48]。大うつ病性障害（MDD）患者を対象とした小規模な臨床第Ib相研究では、NSI-189による治療は、海馬容積の変化なしに、うつ病および認知症状の大幅な改善と関連している（表1および[49]）。 2019年に行われた第II相臨床試験では、NSI-189がMDD患者の認知機能障害を改善する効果があることが確認されましたが、うつ病に対する明確な効果は検出されませんでした[50]。NSI-189の作用機序は不明ですが、これらの結果は、MDDにおけるうつ病症状ではなく、主にヒト[成人海馬神経新生（AHN）]が認知機能の変化に関与していることを示唆しています。
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[NSI-189]は、うつ病の緩和に対する効果を評価するための第II相臨床試験に進みました（Papakostas et al., 2020）。この薬は1日40 mgまたは80 mgの用量で12週間にわたって忍容性が良好でしたが、臨床試験の主要評価項目は達成されませんでした。しかし興味深いことに、40 mg で認知上の利点が認められ、これには実行機能テストの精神的柔軟性に対する反応精度、選択反応時間の測定における反応速度、記号数字ペアの関連に対する遅延想起の測定における精度が含まれます (Johe ら、2020)。NSI-189 が MDD および/または認知機能低下に対する使用で FDA の承認を取得できなかったことは、表現型スクリーニングではなく特定のターゲットに基づいた薬剤の開発の必要性を浮き彫りにしています。
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日本では、住友製薬の完全子会社であるサミットファーマシューティカルズ (www.summitpharm.com) と、ニューラルステムの主力小分子神経化合物である NSI-189 の販売開発権とライセンス権について合意した。現在、FDA 承認の大うつ病に対する第 I 相試験が進行中である。同社は、NSI-189 を第 II 相試験に進めてから、全世界での権利についてパートナーを探すつもりだと述べている。
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-189 は、試験管内でヒト海馬由来神経幹細胞の神経新生を刺激しました。マウスでは、NSI-189 は海馬の神経新生を刺激し、海馬全体の容積も増加させました。したがって、NSI-189 は大うつ病や統合失調症で見られるヒト海馬の萎縮を逆転させる可能性があります。このプログラムは、国防高等研究計画局 (DARPA) と国立衛生研究所 (NIH) の両方から多大な支援を受けています。
- ^ ClinicalTrials.govの「新規神経性化合物 NSI-189 の単回投与薬物動態 (PK) 研究」の臨床試験番号NCT01310881
- ^ ClinicalTrials.govの「うつ病患者における NSI-189 リン酸の多回投与薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) 効果」の臨床試験番号NCT01520649
- ^ 「Neuralstem、大うつ病性障害に対するNSI-189の第2相試験のトップラインデータを発表」（プレスリリース）。Neuralstem Inc. 2017年7月25日。
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外部リンク
- NSI-189 の新たな陽性結果をどう考えるか? - Slate Star Codex