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| 3-オキソアシル-ACP合成酵素、ミトコンドリア | |||||||
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| シンボル | OXSM | ||||||
| NCBI遺伝子 | 54995 | ||||||
| HGNC | 26063 | ||||||
| オミム | 610324 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_017897 | ||||||
| ユニプロット | 翻訳: | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 2.3.1.41 | ||||||
| 軌跡 | 第3章 24.2ページ | ||||||
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| β-ケトアシル合成酵素、N末端ドメイン | |||||||||
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 肺炎球菌由来のβ-ケトアシル[アシルキャリアタンパク質]合成酵素 II の三斜晶系の結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ケトアシルシント | ||||||||
| パム | PF00109 | ||||||||
| ファム一族 | CL0046 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00529 | ||||||||
| SCOP2 | 1kas / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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| β-ケトアシル合成酵素、C末端ドメイン | |||||||||
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 アラビドプシス・タリアナミトコンドリアβ-ケトアシルACP合成酵素ヘキサン酸複合体 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ケトアシル-synt_C | ||||||||
| パム | PF02801 | ||||||||
| ファム一族 | CL0046 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00529 | ||||||||
| SCOP2 | 1kas / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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分子生物学において、β-ケトアシル-ACP合成酵素 EC 2.3.1.41は脂肪酸合成に関与する酵素である。典型的にはマロニルCoAを炭素源としてACP結合アシル種を伸長させ、アセトアセチル-ACPなどのACP結合β-ケトアシル種を形成する。[1]
β-ケトアシルACP合成酵素は、地球上のほぼすべての生物において脂肪酸合成酵素（FAS）のドメインとして見られる、高度に保存された酵素です。FASには、I型とII型の2つの種類があります。動物、真菌、下等真核生物では、β-ケトアシルACP合成酵素は、より大きな多機能タンパク質の触媒ドメインの1つを構成しますが（I型）、ほとんどの原核生物、ならびにプラスチドやミトコンドリアでは、β-ケトアシルACP合成酵素は通常二量体を形成する別々のタンパク質鎖です（II型）。[1] [2] おそらくこの酵素ファミリーの中で最もよく知られているβ-ケトアシルACP合成酵素IIIは、アセチルCoAとマロニルACPのクライゼン縮合を触媒します。下の画像は、CoA がシンターゼ III の基質として活性部位にどのように適合するかを示しています。
β-ケトアシル-ACP シンターゼ I および II は、マロニル ACP とのアシル-ACP 反応のみを触媒します。シンターゼ I および II は、長鎖アシル-ACP を生成することができます。どちらも 14 個の炭素鎖を持つアシル-ACP まで効率的ですが、その時点では、シンターゼ II がさらなる炭素付加に対してより効率的な選択肢となります。タイプ I FAS は、パルミチン酸を生成するために必要なすべての反応を触媒します。パルミチン酸は、動物の代謝プロセスに必要な機能であり、その 1 つにスフィンゴシンの形成が含まれます。[1]
β-ケトアシル-ACP 合成酵素は、脂肪酸合成酵素(FAS)、ポリケチド抗生物質の生合成に関与するPenicillium patulum由来の多機能 6-メチルサリチル酸合成酵素 (MSAS) [3]、ポリケチド抗生物質合成酵素システム、分生子の緑色色素の生合成に関与するEmericella nidulans多機能タンパク質Wa、根粒形成 Nod 因子脂肪酸アシル鎖の合成において β-ケトアシル合成酵素として働くと考えられるRhizobium根粒形成タンパク質 nodE、酵母ミトコンドリアタンパク質 CEM1など、多くの酵素システムの構成要素として見つかっています。
構造
β-ケトアシル合成酵素には2つのタンパク質ドメインが含まれています。活性部位はN末端ドメインとC末端ドメインの間にあります。N末端ドメインには、二量体形成に関与する構造のほとんどと、活性部位の システインが含まれています。両方のドメインの残基は、基質 結合と触媒に寄与します[4]
動物および原核生物では、β-ケトアシルACP合成酵素はタイプI FAS上のドメインであり、これは複数の異なる反応を触媒する複数のドメインを持つ大きな酵素複合体です。同様に、植物のβ-ケトアシルACP合成酵素はタイプII FASに見られます。植物の合成酵素はさまざまな基質特異性を持つことが文書化されていることに注意してください。[1]すべての生物に存在する同様のケトアシル合成酵素の存在は、共通の祖先を示しています。[5]大腸菌のβ-ケトアシルACP合成酵素IとIIをさらに調べたところ、両方ともホモ二量体であるが、合成酵素IIの方がわずかに大きいことが明らかになりました。しかし、両方とも脂肪酸代謝に関与しているにもかかわらず、それらは大きく異なる一次構造も持っています。[6]合成酵素IIでは、各サブユニットは、左の図に示すように、複数のαヘリックスに囲まれた5本鎖のβプリーツシートで構成されています。活性部位は比較的近く、約25オングストロームしか離れておらず、ほとんどが疎水性のポケットで構成されています。[4]また、特定の実験では、β-ケトアシル-ACP合成酵素ドメイン内に「脂肪酸輸送トンネル」が存在し、それが多数の「脂肪酸空洞」の1つにつながり、基本的に活性部位として機能することが示唆されています。[7]
機構
β-ケトアシルシンターゼのメカニズムは化学者の間で議論の的となっている。活性部位のCys171がアセチルACPのカルボニルを攻撃し、ほとんどの酵素と同様に、活性部位の他の残基で中間体を安定化するという点では多くの人が同意している。その後、 ACPが除去され、その過程でHis311を脱プロトン化する。次に、活性部位のシステインでチオエステルが再生される。活性部位にあるマロニルCoAの脱炭酸により、最初にエノラートが生成され、これがHis311とHis345によって安定化される。エノラートはカルボアニオンに互変異性化し、これがアセチル酵素複合体のチオエステルを攻撃する。[8]一部の情報源では、活性部位には活性化された水分子も存在し、放出されたCO 2を水和する手段として、またはマロニルCoAのC3を攻撃する手段として使用されていると推測されている。[1]反応の原動力はマロニルACPの脱炭酸反応から生まれます。その結合で捕捉されたエネルギーは技術的にはATPから来ており、これは最初にアセチルCoAをマロニルCoAにカルボキシル化するのに使用されます。[9]
生物学的機能
β-ケトアシルACP合成酵素の主な機能は、生物が使用できるようにさまざまな長さの脂肪酸を生成することです。これらの用途には、エネルギー貯蔵や細胞膜の生成が含まれます。脂肪酸は、プロスタグランジン、リン脂質、ビタミンなど、さまざまなものの合成 にも使用できます。さらに、 I型FASのβ-ケトアシル合成酵素によって生成されるパルミチン酸は、さまざまな生物学的機能に使用されます。これは、ステアリン酸とパルミトレイン酸の両方の前駆体です。パルミトレイン酸は、その後、他の多くの脂肪酸を生成するために使用できます。[10]パルミチン酸は、細胞膜で役割を果たすスフィンゴシンの合成にも使用されます。 [1]
臨床的意義
II型FASの異なるタイプのβ-ケトアシル-ACP合成酵素は、FabB、FabF、およびFabH合成酵素と呼ばれます。FabHは、マロニルACPとアセチルCoAとの典型的なケトアシル合成酵素反応を触媒します。FabBとFabFは、他の関連反応を触媒します。それらの機能は、リポタンパク質、リン脂質、およびリポ多糖の合成を取り巻く適切な生物学的機能に必要であることから、抗菌薬開発のターゲットとなっています。細菌は環境に適応するために、膜のリン脂質組成を変更します。したがって、この経路を阻害することが、細菌の増殖を阻害するためのてこ入れポイントとなる可能性があります。[11]腺ペスト、肺ペスト、敗血症ペストを引き起こすエルシニア・ペスティスを研究することで、研究者らは、結合部位の類似性により、FabB、FabF、FabHはすべて理論的に同じ薬剤で阻害できることを示した。しかし、そのような薬剤はまだ開発されていない。[12] 「凝縮遷移状態」を模倣して阻害すると思われる分子であるセルレニンは、BまたはFのみを阻害でき、Hは阻害できない。活性部位でマロニルACPを模倣する別の分子であるチオラクトマイシンは、FabBのみを阻害できる。[13]最後に、プラテンシマイシンもFabFを阻害するため、抗生物質として使用できる可能性がある。[14]
これらのタイプの薬剤は、非常に関連性が高い。例えば、ペスト菌は、ユスティニアヌス疫病、黒死病、そして現代のペストの主な原因であった。過去5年間だけでも、中国、ペルー、マダガスカルではペスト菌による感染が流行した。24時間以内に治療しないと、通常は死に至る。さらに、生物兵器として使用される可能性も懸念されている。[12]
残念なことに、原核生物のβ-ケトアシル合成酵素を標的とする多くの薬剤には多くの副作用があります。原核生物のケトアシル合成酵素とミトコンドリアのケトアシル合成酵素の類似性を考えると、これらのタイプの薬剤は意図せずにミトコンドリア合成酵素にも作用し、人間に多くの生物学的影響をもたらす傾向があります。[2]
産業用途
最近のバイオエンジニアリングの取り組みには、再生可能エネルギー源として分岐炭素鎖の合成を促進するために、β-ケトアシル-ACPシンターゼドメインを含むFASタンパク質のエンジニアリングが含まれています。分岐炭素鎖はより多くのエネルギーを含み、凝固点が低いため、より低温で使用できます。大腸菌を選択した生物を使用して、エンジニアは、分岐していない鎖を促進するFASの内因性FabHドメインを、分岐アシル-ACPに対する高い基質特異性のために分岐を促進するFabHバージョンに置き換えました。[15]
参照
参考文献
- ^ abcdef Witkowski A、 Joshi AK 、 Smith S (2002)。「動物脂肪酸合成酵素によって触媒されるβ-ケトアシル合成酵素反応のメカニズム†」。生化学。41 (35): 10877–10887。doi :10.1021/bi0259047。PMID 12196027。
- ^ ab Christensen CE、Kragelund BB、von Wettstein-Knowles P、Henriksen A (2007-02-01)。 「ミトコンドリア II 型脂肪酸合成酵素からのヒト β-ケトアシル [ACP] 合成酵素の構造」。タンパク質科学。16 (2): 261–272。土井：10.1110/ps.062473707。ISSN 0961-8368。PMC 2203288。PMID 17242430。
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)の beta+Ketoacyl+ACP+Synthase
さらに読む
- Jiang W、Jiang Y、Bentley GJ、Liu D、Xiao Y、Zhang F (2015 年 8 月)。「β-ケトアシル (アシル キャリア プロテイン) シンターゼ III (FabH) の置換による分岐鎖脂肪酸の生産の強化」。バイオ テクノロジーとバイオエンジニアリング。112 (8): 1613–22。doi : 10.1002/bit.25583。PMID 25788017。S2CID 35469786。
- Witkowski A、 Joshi AK、 Smith S (2002 年 9 月)。「動物脂肪酸合成酵素によって触媒されるベータケトアシル合成酵素反応のメカニズム」。生化学。41 ( 35 ): 10877–87。doi :10.1021/bi0259047。PMID 12196027。
- Christensen CE、Kragelund BB、von Wettstein-Knowles P、Henriksen A (2007 年 2 月)。「ミトコンドリア II 型脂肪酸合成酵素からのヒト β-ケトアシル [ACP] 合成酵素の構造」。タンパク質 科学。16 ( 2 ): 261–72。doi :10.1110/ ps.062473707。PMC 2203288。PMID 17242430。
- Lee W、Engels B (2014 年 2 月)。「KasA の休止状態における触媒残基のプロトン化状態の再検討: KasA が自身の基質によって活性化される詳細なメカニズム」。生化学。53 ( 5 ) : 919–31。doi :10.1021/bi401308j。PMID 24479625。