Loading article…
| カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症 | |
|---|---|
| その他の名前 | CPT-II、CPT2 |
 | |
| カルニチン | |
| 専門 | 内分泌学 |
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ II 欠損症 ( CPT-IIまたはCPT2と略されることもあります)は、長鎖脂肪酸がミトコンドリアに輸送されてエネルギー源として利用されるのを妨げる酵素欠陥を特徴とする常染色体劣性遺伝性の遺伝性代謝障害です。この障害は、致死性の新生児型、重度の乳児型肝心筋型、およびミオパシー型の 3 つの臨床型のいずれかで現れます。
1973年にディマウロとディマウロによって初めて特徴付けられたこの疾患の成人型ミオパシーは、肉体的に激しい活動や長期間の断食によって引き起こされ、極度の筋肉疲労と痛みを引き起こします。[1]これは、成人の骨格筋に影響を及ぼす脂質代謝の最も一般的な遺伝性疾患であり、主に男性に発症します。CPT II欠乏症は、遺伝性ミオグロビン尿症の最も一般的な原因でもあります。
兆候と症状
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ II 欠損症には、組織特異的な症状と発症年齢に基づいて 3 つの主なタイプがあります。CPT2 と診断された少数の人の中には、CPT2 陽性のままで、これら 3 つのカテゴリの外側に位置する未知の突然変異や新しい突然変異を持つ人もいます。[引用が必要]
新生児型
新生児型は、この疾患の臨床症状の中で最もまれであり、介入の有無にかかわらず、ほぼ例外なく急速に死に至る。症状の発現は、出生後わずか数時間から生後 4 日以内に記録されている。罹患した新生児は、通常、呼吸不全、低血糖、発作、肝腫大、肝不全、心停止につながる不整脈を伴う心臓肥大を経験する。ほとんどの場合、異常な脳および腎臓の発達の要素が明らかであり、時には出生前超音波検査でも明らかである。致死的な新生児型の乳児は通常、数ヶ月以上生きられない。[2]神経細胞遊走障害も記録されており、この疾患の CNS 病理は、しばしばこの障害に起因するとされている。[要出典]
幼児型
症状は通常 6～24 か月齢で現れますが、ほとんどの症例は 1 歳未満の小児で報告されています。乳児型は複数の臓器系に影響を及ぼし、主に低ケトン性低血糖 (脂肪分解産物と血糖値が異常に低下する発作の繰り返し) を特徴とし、意識喪失や発作を引き起こすことがよくあります。急性肝不全、肝肥大、心筋症もこの疾患の乳児期の症状と関連しています。発作は発熱性疾患、感染症、または絶食によって引き起こされます。乳児突然死症候群の症例の中には、剖検で乳児 CPT II 欠損症に起因するものもあるとされています。[3]
成人用フォーム
この完全にミオパチー性の形態は、この疾患の中で最も一般的で、最も軽度の表現型の発現である。特徴的な兆候と症状には、横紋筋融解症（筋線維の破壊とそれに続くミオグロビンの放出）、ミオグロビン尿、反復性筋肉痛、および筋力低下がある。ミオグロビンの放出により尿が赤色または茶色になり、腎臓への損傷の兆候となり、最終的には腎不全につながる可能性がある。[4]筋力低下と痛みは通常、数時間から数日以内に解消し、発作間の介入期間中は患者は臨床的に正常に見える。症状はほとんどの場合運動によって引き起こされるが、断食、高脂肪食、低温への曝露、睡眠不足、または感染症（特に発熱性疾患）もこの代謝性ミオパチーを誘発する可能性がある。少数の症例では、持続性横紋筋融解症に起因する 3 つの生命を脅かす合併症 (急性腎不全、呼吸不全、および断続的な不整脈) によって病気の重症度が悪化することがあります。重症型では、日常生活で継続的な痛みを感じることがあります。成人型の発症年齢はさまざまです。症状が最初に現れるのは通常 6 歳から 20 歳の間ですが、8 か月という幼い患者や 50 歳を超える成人の患者も報告されています。これまでに報告された症例の約 80% は男性です。[引用が必要]
生化学
酵素の構造
CPTシステムは、細胞質とミトコンドリア内マトリックス間の脂肪酸の移動に直接作用します。[5] CPT IIは、カルニチンアシルトランスフェラーゼタンパク質ファミリーの他のメンバーと構造要素を共有しています。[6] ラットCPT IIの結晶構造は、2006年にHsiaoらによって解明されました。[7] CPT II酵素のヒトホモログは、ラットタンパク質と82.2％のアミノ酸配列相同性を示しています。[8] このように、ラットタンパク質の結晶構造研究から、CPT IIに関する重要な構造的および機能的情報が得られました。[要出典]
アシルトランスフェラーゼに共通する類似点に加え、CPT II にはアミノドメインに 30 残基の独特な挿入も含まれており、2 つのアルファ ヘリックスと小さな反平行ベータ シートからなる比較的疎水性の突起を形成しています。[7] このセグメントが CPT II とミトコンドリア内膜の結合を媒介していると考えられています。 [ 7] さらに、挿入は酵素の活性部位トンネルに隣接しているため、内膜を横切って転座した後、パルミトイルカルニチンが CPT II の活性部位に直接移動するのを促進する可能性があります。[7]
触媒メカニズム
CPT IIは、アシルカルニチントランスロカーゼを介してマトリックスに輸入されたパルミトイルカルニチンからパルミトイルCoAの形成を触媒します。CPT II酵素の触媒コアには、CoA、パルミトイル、カルニチンの構造的側面を認識する3つの重要な結合部位が含まれています。[9]
速度論的研究は、基質阻害、生成物阻害、アシルCoA基質のKm値が非常に低いこと、ミセル形成に関する複雑な界面活性剤効果などによって妨げられているものの、[9]研究では、CPT IIは、酵素がパルミトイルカルニチンの前にCoAに結合する必要があり、その結果生じる生成物パルミトイルCoAが酵素から放出される最後の基質であるという強制秩序メカニズムを示していることが示されています。カルニチン結合部位は、CoAの結合によって酵素に誘発される構造変化によってアクセス可能になります。[9] この秩序立ったメカニズムは、マトリックス中のCoAとアシルCoAの両方の濃度が酵素の測定されたkm値を大幅に超えているにもかかわらず（ほとんどのCPT IIはすでにCoAに結合している）、酵素がミトコンドリアCoAプールのアシル化状態に適切に反応するために重要であると考えられています。[10]
ヒスチジン残基（CPT IIの位置372）は、カルニチンアシルトランスフェラーゼファミリーのすべてのメンバーで完全に保存されており、酵素活性部位に局在しており、酵素の触媒機構に直接的な役割を果たしていると考えられます。[6] この反応の一般的なメカニズムは、このヒスチジンが一般塩基として作用すると考えられています。より具体的には、この反応は、カルニチンのヒドロキシル基によるアセチルCoAのチオエステルの一般塩基触媒求核攻撃として進行します。[11]
疾患を引き起こす突然変異の生化学的意義
CPT II 欠損患者の遺伝子異常の大部分は、酵素の活性部位からやや離れたアミノ酸残基に影響を及ぼします。したがって、これらの変異は、酵素の触媒活性ではなく、タンパク質の安定性を損なうと考えられています。[7] 最も一般的な 2 つの変異の生化学的意義に関する理論を次に示します。
- Ser113Leu Hsiao ら[7] は、この変異が Ser113 と Arg 498 間の水素結合および Arg498 と Asp376 間のイオン対ネットワークを乱し、それによって His372 残基の触媒効率に間接的に影響を及ぼす可能性があると理論づけています。Isackson ら[6]は、この変異によって酵素の熱不安定性が高まり、構造的に不安定になると示唆しています。この変異が運動誘発性の成人型と関連しているという事実 (つまり、体温の上昇により酵素欠陥が悪化し、症状が現れる可能性がある) を考慮すると、これは注目に値します。[12] Rufer らは、セリンからかさばる疎水性ロイシンへの変異によって、近くの Phe117 との重要な相互作用が変化し、最終的に触媒的に重要な残基 Trp116 と Arg498 の位置と環境が変わり、酵素活性が低下すると推測しています。[13]
- Pro50Hisこのプロリンは活性部位から23残基離れており、活性CPT II酵素の疎水性膜挿入部のすぐ下に位置しています。[7] Hsiaoらは、この変異が間接的にCPT IIとミトコンドリア内膜の結合を損ない、パルミトイルカルニチン基質の酵素活性部位への輸送を阻害すると推測しています。[7]
酵素活性と疾患の重症度
CPT II 欠損症患者の遺伝子異常から生じる生化学的結果の臨床的意義は議論のある問題です。Rufer らは、酵素活性のレベルと臨床症状の間に関連があるという理論を支持しています。[13] 複数の研究グループが、異なる CPT II 変異を持つ COS-1 細胞をトランスフェクトし、対照と比較して酵素活性のさまざまなレベルの低下を発見しました。Phe352Cys は酵素活性を野生型の 70% に低下させ、Ser113Leu は酵素活性を野生型の 34% に低下させ、いくつかの重度の変異は活性を野生型の 5-10% に低下させました。[6]
しかし、ほとんどの研究者は、酵素の機能性と臨床表現型の間に因果関係が存在することを認めたがりません。[6] 2つのグループ[14] [15]は最近、患者コホートにおける遺伝子型配列と表現型の臨床的重症度の間に限定的な相関関係（統計的有意性に欠ける）があることを報告しました。この酵素欠乏症の生化学的影響を完全に評価するためには、このトピックをさらに調査する必要があります。[要出典]
CPT II 欠損患者における長鎖脂肪酸酸化率は、残存 CPT II 酵素活性よりも臨床的重症度のより強力な予測因子であると提案されている。例えば、ある研究では、成人発症群と乳児発症群の残存 CPT II 活性レベルは重複していたが、成人群と比較した場合、乳児群ではパルミチン酸酸化の有意な低下が認められた。[16]この研究グループは、 CPT2変異 のタイプと位置の両方が少なくとも 1 つの二次遺伝因子と組み合わさって長鎖脂肪酸フラックスを調節し、したがって疾患の重症度を調節すると結論付けた。[16]
病態生理学
カルニチンは主に食肉や乳製品から摂取される親水性の天然物質で、細胞が疎水性脂肪酸を輸送するために使用されます。[17] 「カルニチンシャトル」[18]は、カルニチンを利用して疎水性長鎖脂肪酸を細胞質からミトコンドリアマトリックスに輸入し、β酸化を介してエネルギーを生成する3つの酵素で構成されています。[19]
- カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I (CPT I)はミトコンドリア外膜に局在し、カルニチンとパルミトイル CoA 間のエステル化反応を触媒してパルミトイルカルニチンを生成します。3 つの組織特異的アイソフォーム (肝臓、筋肉、脳) が特定されています。
- カルニチン-アシルカルニチントランスロカーゼ (CACT)は、ミトコンドリア内膜タンパク質の不可欠な部分であり、パルミトイルカルニチンを膜間腔からマトリックスに輸送し、遊離カルニチン分子と交換します。遊離カルニチン分子はその後、ミトコンドリアから細胞質に戻されます。
- カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII（CPT II）は、脂肪酸を酸化するすべての組織に単量体タンパク質として広く見られる末梢ミトコンドリア内膜タンパク質です。[12]これはパルミトイルカルニチンをパルミトイルCoAに戻すエステル交換反応を触媒し、パルミトイルCoAはマトリックス内でβ酸化の活性化基質になります。
分子遺伝学
CPT II 欠損症は常染色体劣性遺伝パターンを示す。[14] CPT2はCPT II 酵素をコードする遺伝子であり、染色体座 1p32 にマッピングされている。 [20] この遺伝子は 5 つのエクソンで構成され、658 アミノ酸長のタンパク質をコードする。[14] 現在までに、CPT2 のコード配列内の 60 の疾患原因変異が文献で報告されており、そのうち 41 は重要な残基のアミノ酸置換または欠失をもたらすと考えられている。[6]
報告されているいくつかの変異のアミノ酸への影響
- Ser113Leu（338C>T）は成人症例で観察される最も一般的な軽度の変異であり、成人症例でのアレル頻度は65％であり[14]、ホモ接合症例とヘテロ接合症例の両方が記録されている。
- Pro50His（149C>A）も成人型では比較的よく見られ、対立遺伝子頻度は6.5％である。[21]
- Arg161Trp、Glu174Lys、Ile502Thrは、成人型に関連する他のホモ接合性の軽度変異である[6]
- Arg151GlnとPro227Leuは、多系統性乳児/新生児型疾患に関連する重度のホモ接合変異の例です。[6]
- 未熟な段階で切断されたタンパク質をもたらし、残存CPT II活性を欠く18の既知の重篤な変異は新生児期の発症と関連しており、ほとんどの場合、生命を維持することができない可能性があります。[6]
- Val368IleとMet647ValはCPT II欠乏症に関連する多型である。[6] これらの遺伝子異常は単独では直接疾患を引き起こすことはないが、1つ以上の主要なCPT2変異と組み合わさると酵素効率の低下を悪化させると思われる。[21]
最近の研究[16]では、特定の疾患表現型に関連する変異が特定のエクソンに分離していることがわかりました。この研究では、乳児発症例では CPT2 遺伝子のエクソン 4 または 5 に変異が見られ、成人発症例ではエクソン 1 および/またはエクソン 3 に少なくとも 1 つの変異が見られました。このグループは、Ser113Leu (エクソン 3) とPro50His (エクソン 1) の 2 つの変異が、複合ヘテロ接合性乳児症例で確認されたことがないことから、成人型疾患を発症しやすい患者では、これらの変異が重度の乳児表現型の発症に対して何らかの保護効果をもたらす可能性があると示唆しました。[16] この理論を支持するために、独立したグループは、ホモ接合体の場合は乳児型（Arg151Gln）または新生児型（Arg631Cys ）を引き起こすことが示されている変異が、代わりにSer113Leuを2番目の変異として含む複合ヘテロ接合体変異として存在する場合、より軽度の成人発症表現型と関連しているという2つの症例を報告しました。[14]
診断
- タンデム質量分析法：非侵襲的かつ迅速な方法。C16の有意なピークは、全身性CPT II欠損症を示唆する[22] [23]
- 遺伝子検査と保因者検査により、皮膚酵素検査で欠乏症を確認します。[24]妊婦は羊水穿刺による検査も受けることができます。
- 線維芽細胞および/またはリンパ球における酵素活性研究
- 検査結果：ほとんどの患者は総カルニチンと遊離カルニチン値が低く、アシルカルニチン：遊離カルニチン比が高い。成人患者では、発作時に血清や尿検査でミオグロビン陽性、血清クレアチンキナーゼおよびトランスアミナーゼ値が正常値の20～400倍になることが多い。[21]乳児および新生児の症例では 代謝性アシドーシスの兆候と著しい高アンモニア血症が報告されている。[21] [17]
処理
CPT II 欠乏症の標準的な治療には、通常、長時間の激しい運動の制限と以下の規定が含まれます。
- 中鎖脂肪酸トリヘプタノインは、成人発症の CPT II 欠乏症に対する効果的な治療法であると思われます。
- 脂質摂取制限、炭水化物摂取増加[25]
- 断食の状況を避ける
- 異化を防ぐための感染時のブドウ糖注入
- バルプロ酸、イブプロフェン、ジアゼパム、全身麻酔の回避[25]
- 長鎖脂肪酸を中鎖脂肪酸に置き換え、L-カルニチンを補給するなどの食生活の改善
- 厳格な食事スケジュール[24]
- 激しい運動を避ける。[24]
参照
参考文献
- ^ 研究、医学研究所（米国）軍事栄養委員会、マリオット、ベルナデット M.（1994）。身体能力の向上におけるカルニチンの役割。全米アカデミー出版（米国）。
- ^ 「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、新生児致死（コンセプトID：C1833518） - MedGen - NCBI」。www.ncbi.nlm.nih.gov 。 2019年12月12日閲覧。
- ^ 大島由紀;山本拓馬石川泰介；三島裕之;松末亜矢梅原 貴弘;村瀬武彦阿部祐樹;久保伸一；吉浦耕一郎；牧田 直正 (2017-07-27)。 「乳児期の予期せぬ突然死の死後遺伝子分析：新生児の遺伝子スクリーニングにより乳児の突然死を予防できる可能性がある」。人類遺伝学ジャーナル。62 (11): 989–995。土井：10.1038/jhg.2017.79。ISSN 1434-5161。PMID 28747690。S2CID 1456601 。
- ^ 参考文献、Genetics Home。「CPT II欠損症」。Genetics Home Reference 。2019年12月12日閲覧。
- ^ Sigauke, Ellen; Rakheja, Dinesh; Kitson, Kimberly; Bennett, Michael J. (2003 年 11 月). 「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ II 欠損症: 臨床、生化学、分子レビュー」. Laboratory Investigation . 83 (11): 1543–1554. doi : 10.1097/01.LAB.0000098428.51765.83 . ISSN 1530-0307. PMID 14615409.
- ^ abcdefghij Isackson PJ、Bennett MJ、Vladutiu GD (2006 年 12 月)。「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ II 欠損症を引き起こす CPT2 遺伝子の 16 個の新しい疾患原因変異の特定」。分子遺伝学と代謝。89 (4): 323–31。doi :10.1016/ j.ymgme.2006.08.004。PMID 16996287 。
- ^ abcdefgh Hsiao Y, Jogl G, Esser V, Tong L (2006). 「ラットカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII（CPT-II）の結晶構造」. Biochem Biophys Res Commun . 346 (3): 974–80. doi :10.1016/j.bbrc.2006.06.006. PMC 2937350. PMID 16781677 .
- ^ Finocchiaro G; et al. (1991). 「ヒトカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ遺伝子のcDNAクローニング、配列分析、および染色体局在」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 88 (2): 661–5. Bibcode :1991PNAS...88..661F. doi : 10.1073/pnas.88.2.661 . PMC 50872 . PMID 1988962.
- ^ abc Nic, Bhaird N; et al. (1993). 「反応中間体類似体を用いたペルオキシソームおよびミトコンドリアからの精製カルニチンアシルトランスフェラーゼの活性部位の比較」Biochem J. 294 ( 3): 645–51. doi :10.1042/bj2940645. PMC 1134510. PMID 8379919 .
- ^ Ramsay R; et al. (2001). 「カルニチンの移動と輸送の分子酵素学」Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - タンパク質構造と分子酵素学1546 ( 1): 21–43. doi :10.1016/s0167-4838(01)00147-9. PMID 11257506.
- ^ Wu D; et al. (2003). 「ヒトカルニチンアセチルトランスフェラーゼの構造：脂肪酸アシル転移の分子基盤」J Biol Chem . 278 (15): 13159–65. doi : 10.1074/jbc.m212356200 . PMID 12562770.
- ^ ab Sigauke E; et al. (2003). 「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症：臨床、生化学、分子レビュー」。臨床検査. 83 (11): 1543–54. doi : 10.1097/01.LAB.0000098428.51765.83 . PMID 14615409.
- ^ ab Rufer A; et al. (2006). 「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ2の結晶構造と糖尿病治療への影響」。Structure . 14 ( 4): 713–23. doi : 10.1016/j.str.2006.01.008 . PMID 16615913.
- ^ abcde Corti S、Bordoni A、Ronchi D、他。 (2008 年 3 月)。 「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ II (CPT II) 欠損症における臨床的特徴と新しい分子的知見」。神経科学ジャーナル。266 (1-2): 97-103。土井：10.1016/j.jns.2007.09.015。PMID 17936304。S2CID 25165281 。
- ^ Wieser T ; et al . (2003). 「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症：32 人の患者の分子および生化学分析」。神経学。60 (8): 1351–3。doi :10.1212/01.wnl.0000055901.58642.48。PMID 12707442。S2CID 14849280 。
- ^ abcd Thuillier L et al. (2003). カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ2（CPT2）欠損症における遺伝子型、代謝データ、臨床症状の相関関係 Hum Metab, 21: 493-501.
- ^ ab Longo N, Amat, San Filippo C, Pasquali M (2006). 「カルニチン輸送障害とカルニチンサイクル」Am J Med Genet C Semin Med Genet . 142 (2): 77–85. doi :10.1002/ajmg.c.30087. PMC 2557099 . PMID 16602102.
- ^ Nelson DL および Cox MM (2005)。「脂肪酸の異化」、Lehninger 生化学原理、第 4 版、ニューヨーク: WH Freeman and Company、631-55 ページ。
- ^ Kerner J, Hoppel C (2000年6月). 「ミトコンドリアへの脂肪酸の輸入」. Biochim. Biophys. Acta . 1486 (1): 1–17. doi :10.1016/s1388-1981(00)00044-5. PMID 10856709.
- ^ Gellera C; et al. (1994). 「ヒトカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII遺伝子（CPT1）の染色体1p32への割り当て」。Genomics . 24 ( 1): 195–7. doi :10.1006/geno.1994.1605. PMID 7896283。
- ^ abcd Bonnefont JP; et al . (2004). 「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1および2：生化学的、分子的および医学的側面」。分子医学の側面。25 （5–6）：495–520。doi ：10.1016/j.mam.2004.06.004。PMID 15363638 。
- ^ Brivet M et al. (1999). 脂肪酸の活性化と輸送の欠陥。J Inher Metab Dis, 22: 428-441.
- ^ Rettinger A et al. (2002). 筋肉組織中のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII活性を測定するためのタンデム質量分析アッセイ。Analyt Biochem、302: 246-251。
- ^ abc 「新生児スクリーニング」。www.newbornscreening.info 。 2019年12月12日閲覧。
- ^ ab Adam MP、Ardinger HH、Pagon RA、Wallace SE、Bean LJ、Stephens K、Amemiya A、Wieser T (1993)。「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症」。PMID 20301431 。
外部リンク
この記事には、米国国立医学図書館のパブリックドメインテキストが組み込まれています。
- カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ II 欠損症に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ