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| エイリアス | ISCU、2310020H20Rik、HML、ISU2、NIFU、NIFUN、hnifU、鉄硫黄クラスターアセンブリ酵素 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：611911; MGI : 1913633;ホモロジーン: 6991;ジーンカード：ISCU; OMA :ISCU - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ミトコンドリアの鉄硫黄クラスター組み立て酵素ISCUは、ヒトではISCU遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]これは、[ 2Fe-2S ]および[ 4Fe-4S ]クラスターの合成と成熟に関与する鉄硫黄（Fe-S）クラスター足場タンパク質をコードしている。[6] [7] [8] [9] ISCUの欠損は、生涯にわたる運動不耐性を伴うミトコンドリアミオパチーと関連しており、わずかな運動でも頻脈、息切れ、筋力低下、筋肉痛を引き起こす。[10]
構造
ISCUは染色体12のq腕の23.3の位置にあり、8つのエクソンを持っています。[7]この遺伝子によってコードされるタンパク質であるISCUは、NifUファミリーのメンバーです。これは、 [ 2Fe-2S ]および[ 4Fe-4S ]クラスターの結合部位を含む鉄硫黄転移酵素です。ISCUには、トランジットペプチド、4つのベータストランド、4つのアルファヘリックス、および4つのターンが含まれています。[8] [9]選択的スプライシングの結果、細胞質またはミトコンドリアに局在する異なるタンパク質アイソフォームをコードする転写バリアントが生成されます。この遺伝子の偽遺伝子は染色体1上にあります。[7]
関数
ISCU は、 [ 2Fe-2S ] および [ 4Fe-4S ] クラスターの合成と成熟を担う鉄硫黄 (Fe-S) クラスター骨格の成分をコードしています。Fe-S クラスターは、代謝、鉄恒常性、酸化ストレス応答を調節する酵素など、さまざまな酵素の機能に関与する補因子です。あるプロセスでは、[2Fe-2S] クラスターが ISCU 上で一時的に組み立てられ、その後、システイン脱硫酵素複合体NFS1 -LYRM4/ISD11 依存プロセスでGLRX5に転送されます。 [7] [6] [8] [9]
ISCUには2つのアイソフォームがあり、アイソフォーム1はミトコンドリアに存在し、アイソフォーム2は核と細胞質に存在します。[8] [9]
臨床的意義
ISCU変異は、遺伝性乳酸アシドーシス性ミオパチー（HML）と呼ばれる ミトコンドリアミオパチーの患者に見つかっています。 [11]これは、遺伝性運動不耐症ミオパチー、スウェーデン型としても知られています。 [11]コハク酸脱水素酵素とアコニターゼの欠損を伴うミオパチー、[11]異常な解糖によるミオグロビン尿症、[11] ISCU欠損を伴うミオパチー、[10]ラーソン・リンダーホルム症候群、[12]およびリンダーホルムミオパチー。[13]
この疾患は、ミトコンドリア鉄硫黄タンパク質の欠乏および筋肉の酸化代謝障害に対応する ISCU の欠乏の結果である。 [7] ISCU 欠乏を伴うミトコンドリアミオパチーの特徴には、生涯にわたる運動不耐性が含まれる可能性があり、運動すると頻脈、呼吸困難、動悸、息切れ、疲労、活動中の筋肉の痛み、横紋筋融解症、ミオグロビン尿、乳酸およびピルビン酸の上昇、酸素利用の低下、肥大したふくらはぎの筋肉の偽運動症状、およびおそらく筋力低下が生じる可能性がある。 [14] [15] [8] [9] [10] [16]主に骨格筋に影響を及ぼし、まれに肥大型心筋症や眼瞼下垂（まぶたの垂れ下がり）も生じる。[11] [17]
骨格筋の生検では、コハク酸脱水素酵素とアコニターゼの欠損、ミトコンドリアにおける異常な鉄沈着と脂肪滴の蓄積がみられる。組織化学検査では、呼吸鎖複合体 I、II、III に障害があり、酸化的リン酸化が阻害されていることが示される。筋電図検査では、多相性 MUAP は正常またはミオパシー性に増加している。EMG の結果は動的である可能性があり、運動後に多相性 MUAP が増加する可能性が高い。[14]横紋筋融解症の発症後、再生中の筋肉でコハク酸脱水素酵素が一時的に回復することが記録されているが、その効果は持続しない。[18]
この病気は筋肉に限定されており、皮膚生検で採取した線維芽細胞は影響を受けません。筋肉以外の組織は影響を受けないため、唾液や血液を用いたDNA検査で結果が確定しない場合は筋肉生検が必要になります。[19] [17]
遺伝学
この疾患はいくつかの異なる突然変異と関連しており、主に常染色体劣性遺伝する。当初はスウェーデン北部の人々にのみ影響を及ぼすと考えられていたが、ノルウェー系やフィンランド系にもこの疾患が見つかっている。スウェーデン北部の保因率は1:188と推定されている。[15] ISCU欠損症は、イントロン変異c.418+382G>C、g.7044G>C、[19]およびIVS5+382 G>C [20] 、ならびにエクソン3のc.149G>Aミスセンス変異を含む病原性変異と関連している。[21]イントロン変異は潜在性スプライス部位を活性化し、結果として機能しないと考えられるタンパク質をコードするスプライス変異体を生成することが示唆されている。[10]
2016年、イタリア人男性がISCU遺伝子に常染色体優性の新生 突然変異c.287G>T（p.Gly96Val）を持ち、遺伝性乳酸アシドーシスを伴うミトコンドリアミオパチー（HML）を引き起こしていることが判明した。この突然変異は、この疾患の劣性型で見られるものと同様の表現型をもたらした。 [17]
インタラクション
ISCUには、79の共複合体相互作用を含む235の二元タンパク質間相互作用があることが示されています。ISCUは、ISCS、 NUP62、SDHB、HPRT1、CCDC172、GOLGA2、IKZF1、KRT40、AGTRAP、NECAB2、FAM9B、BANP、LNX1、MID2、GOLGA6L9、ccdc136、KRT34、SPERT、PICK1、YWHAB、SFN、mbl、E7、dnaX、hscB、MAPk-Ak2、hale、cv-cと相互作用するようです。[22]
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000025825 – Ensembl、2017 年 5 月
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- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ abcde 「ISCU - 鉄硫黄クラスターアセンブリ酵素ISCU、ミトコンドリア前駆体 - Homo sapiens（ヒト） - ISCU遺伝子とタンパク質」。www.uniprot.org 。 2018年9月4日閲覧。 この記事には、CC BY 4.0 ライセンスに基づいて利用可能なテキストが組み込まれています。
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さらに読む
- Mochel F、Knight MA、Tong WH、Hernandez D、Ayyad K、Taivassalo T、Andersen PM、Singleton A、Rouault TA、Fischbeck KH、Haller RG (2008 年 3 月)。「鉄硫黄クラスター スキャフォールド タンパク質 ISCU のスプライス変異が運動不耐性を伴うミオパチーを引き起こす」。American Journal of Human Genetics。82 ( 3): 652–60。doi : 10.1016 /j.ajhg.2007.12.012。PMC 2427212。PMID 18304497。
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- Acquaviva F、De Biase I、Nezi L、Ruggiero G、Tatangelo F、Pisano C、Monticelli A、Garbi C、Acquaviva AM、Cocozza S (2005 年 9 月)。「ヒト結腸腺癌細胞株 Caco-2 の腸管上皮細胞様分化中のフラタキシンのミトコンドリア外局在と IscU1 との関連」。Journal of Cell Science。118 ( Pt 17): 3917–24。doi :10.1242/jcs.02516。PMID 16091420。S2CID 6082284 。
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外部リンク
- ISCU 欠損を伴うミオパチーに関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
- ISCU 欠損を伴うミオパチーに関する GeneReviews/NIH/NCBI/UW エントリ
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。