アデノシン一リン酸デアミナーゼ欠損症1型

アデノシン一リン酸デアミナーゼ欠損症1型
その他の名前	ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症
アデノシン一リン酸

アデノシン一リン酸デアミナーゼ欠損症1型（AMPD1）は、体内のAMPデアミナーゼ酵素が常に十分な量で欠乏するヒトの代謝障害です。 ^{[1]これにより、}運動不耐性、筋肉痛、筋肉のけいれんが生じる可能性があります。この疾患は以前はミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症（MADD）として知られていました。

事実上すべての症例において、欠乏症はrs17602729またはC34Tとして知られるSNP変異によって引き起こされています。当初は劣性（または純粋なホモ接合性）疾患と考えられていましたが、一部の研究者はSNPのヘテロ接合型による同様の有害な影響の存在を報告しています。 ^[2]ホモ接合型の変異では、1つの遺伝子塩基（文字）が染色体1の両方の鎖でシトシン（「C」）からチミン（「T」）に変化しています。言い換えると、「C;C」が「T;T」に置き換えられています。よりまれですが類似した状態として、2つのグアニン塩基（「G;G」）塩基（変異していない形態）がアデニン（「A;A」）に変化していることも確認されています。ヘテロ接合型（「C;T」または「A;G」）の影響についてはコンセンサスが得られていないが、これもAMPD1欠損症を引き起こすという証拠がいくつか見つかっている。^[2]さらに、いくつかの情報源は、AMPD1欠損症のまれな後天性形態の存在を示唆している。^[要出典]

AMPD1欠損症は、AMPデアミナーゼ（アデノシン一リン酸（AMP）をイノシン一リン酸（IMP）に変換する酵素）の生成機構の欠陥によって引き起こされます。^[3]この欠損症は、主にヨーロッパ系の人口の約1～2％に影響を与えますが、^[3]アジア系人口ではこの疾患はかなりまれであるようです。^[3]

理由は不明ですが、AMPD遺伝子の変異体を持つ人の多くは無症状ですが、運動不耐性や筋肉痛、けいれんなどの症状が現れる人もいます。^[1]

倦怠感

• MADD は有酸素パワー出力を低下させるため、同じ量の作業を実行するには無酸素パワーの増加が必要になります。^{[引用が必要]}
• ミオアデニル酸デアミナーゼがなければ、激しい運動によってアデノシンが細胞内に放出されるか、周囲の組織に浸透します。激しい運動後の疲労と鎮静は、細胞内の過剰なアデノシンが筋繊維に疲労感を知らせる信号を送ることによって引き起こされる可能性があります。脳では、過剰なアデノシンは注意力を低下させ、眠気を引き起こします。このように、アデノシンはMADDによる疲労に役割を果たしている可能性があります。^[4]
• 過度の運動からの回復には、数時間、数日、あるいは数か月かかることもあります。筋繊維が急速に分解される横紋筋融解症の場合、回復までの時間は、元の活動の持続時間と強度、および回復期間中の過剰な活動によって決まります。^[要出典]

筋肉痛

• MADDによる筋肉痛は十分に解明されていないが、部分的には乳酸値の上昇によるものである。遊離アデノシン値の上昇により一時的に痛みが軽減し、無意識のうちに過度の運動が可能になる。^[5]過度の運動は、軽度から重度の横紋筋融解症を引き起こし、痛みを伴う。^[6]
• アデノシンはアデノシン受容体を介して痛みを媒介します。MADDは激しい運動中に遊離アデノシンの増加を引き起こし、運動誘発性筋肉痛を引き起こす可能性があります。時間の経過とともに、過剰な遊離アデノシンは一次A1アデノシン受容体をダウンレギュレーションし、筋肉痛の増加につながります。二次受容体（A3）は末梢炎症を増加させ、これも痛みを増加させます。^{[7] [8]}

筋肉のけいれん

• けいれんの原因は不明ですが、乳酸値の上昇、 ATPレベルの低下による膜不安定性によって引き起こされる筋小胞体全体のカルシウムシグナル伝達の増加、または遊離アデノシンレベルの上昇に関連している可能性があります。^[9]

筋力低下

• 筋力低下は主な症状ではありませんが、横紋筋融解症による慢性的な筋肉損傷の進行性の影響により、最終的には著しい筋力低下を引き起こします。同様に、長期的な代謝の影響により神経損傷が起こる可能性があります。^[6]

MADD患者ではスタチン（コレステロール低下薬）がミオパシー（筋力低下）を引き起こすリスクが高まります。 ^[10]

麻酔は、MADD患者に悪性高熱症、体温の制御不能な上昇、永久的な筋肉損傷を引き起こす可能性があります。MADD患者は、手術前に麻酔科医に自分の状態を伝えることが推奨されます。^[6]

MADDにミオパチーが合併している症例のほとんどでは、第2の筋疾患も併発しており、症状はどちらか一方の疾患単独の場合よりも重篤です。^{[11] [12]}

AMP デアミナーゼは、アデノシン一リン酸(AMP) をイノシン一リン酸(IMP)に変換する酵素で、その過程でアンモニア分子を解放します。これは、糖、脂肪、タンパク質を細胞エネルギーに変換する代謝プロセスの一部です。エネルギーを使用するために、細胞はミトコンドリアを介して上記の燃料の 1 つをアデノシン三リン酸(ATP) に変換します。その後、細胞プロセス、特に筋肉はATP をアデノシン二リン酸(ADP) に変換し、作業を行うためのエネルギーを解放します。^{[引用が必要]}

激しい運動や長時間にわたる軽度から中程度の運動では、他の酵素が 2 分子の ADP を 1 分子の ATP と 1 分子の AMP に変換し、より多くの ATP をエネルギー供給に利用できるようにします。AMP は通常、ミオアデニル酸デアミナーゼによって IMP に変換されるため、ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症では、プリンヌクレオチド回路を通じて細胞に利用できるエネルギーが減少します。AMP は IMP に変換される代わりに、影響を受けた人の細胞内に蓄積し、血液中に流出し、最終的に肝臓で代謝されます^[要出典]。酵素に欠陥がある人では、5'-ヌクレオチダーゼがAMP からリボースとリンを除去し、運動後に筋肉細胞で測定されるアデノシンのレベルが約 16～25 倍に増加します。^{[13] [14]}

AMP 分子の脱アミノ化が失敗すると、3 つの大きな影響が生じます。まず、細胞と体から大量の AMP が失われます。次に、細胞が機能しているときにアンモニアが放出されません。最後に、細胞内の IMP レベルが維持されません。

• 最初の影響である AMP の喪失は、AMP にはDNA、RNA、および一部の酵素の生成にも使用される糖分子であるリボースが含まれているため、最も重大です。体はいくらかのリボースを製造でき、豆や赤身の肉など RNA を豊富に含む供給源からさらに多くを得ることができますが、MADD によるこのリボースの喪失は、体内で不足を引き起こすのに十分であり、重度の疲労感や筋肉痛の症状を引き起こします。この結果は、個人が定期的に激しい運動をしたり、数週間または数か月間にわたって肉体労働をしたりする場合に特に起こりやすくなります。
• 2つ目の効果であるアンモニアの不在は、よくわかっていません。クエン酸回路で利用できるフマル酸の量が減り、体内の一酸化窒素（血管拡張剤）のレベルが低下して、激しい運動中の血流と酸素摂取量が減少する可能性がありますが、これは別の血管拡張剤であるアデノシンのレベルの上昇によって相殺される可能性があります。^[15]
• 3 番目の効果である IMP の減少も、よくわかっていません。血清乳酸は通常 MADD によってわずかに上昇しますが、筋肉で生成される乳酸の量が何らかの形で減少する可能性があります。^{[引用が必要]}

以下は、AMPD 欠乏症の筋細胞内で何が起こっているかを示す非常に簡略化されたモデルです。2 つの主要な半安定状態があります。1 つは細胞内グリコーゲンが利用可能で、もう 1 つはグリコーゲンが枯渇した状態です。両方の状態は、デフォルトでクエン酸回路がどの程度ダウンレギュレーションされているかによって変化します。

グリコーゲンが利用可能で、クエン酸回路が著しくダウンレギュレーションされている状態から始めます。細胞が重大な負荷を受け、クレアチンリン酸の蓄えを使い果たすと、少量の ATP が AMP に放出されます。AMP は即座にミオホスホリラーゼをアップレギュレーションし、グリコーゲンからグルコースを解放して解糖経路で利用できるようにし、ピルビン酸を生成して AMP を ATP に再充電します。基質としてのピルビン酸の利用可能性が高くなり、ピルビン酸はグルタミン酸を消費しながらクエン酸回路の中間体である α-ケトグルタル酸にも寄与するため、クエン酸回路も高速化します。解糖とクエン酸回路の組み合わせにより、ATP 生成と ATP 需要のバランスが取れ、AMP プールはそれ以上増加しません。クエン酸回路ではピルビン酸がすべて燃焼されるわけではないため（ピルビン酸の濃度によってこの時点での燃焼が調節されるため）、余剰分は乳酸に変換され、乳酸として血液中に排出されます。

AMPD 活性が正常な筋肉細胞では、プリンヌクレオチド回路が徐々にフマル酸をクエン酸回路中間体のプールに追加し始めます。これにより、消費量の増加によってピルビン酸の過剰生成率が低下し、クエン酸回路による AMP から ATP への再充電率が上昇し、その結果、グリコーゲンからのグルコースの遊離が減少し、血液中の燃料の供給量が増加してグリコーゲン分解が完全に停止します。

AMPD欠損の筋細胞では、クエン酸回路のATP生成速度がATP需要と同期しません。AMPD1を欠く筋細胞は、健康な対照群と比較して、有意に多くのグルタミン酸を貯蔵および消費し、この状態でより多くのアラニンを生成することが実証されています^[16] 。これは、運動中に細胞内のピルビン酸濃度が上昇することを示しています。AMPのプールも対照群よりも大きくなり、グリコーゲンからのグルコース遊離速度が速くなります。

この状態はグリコーゲンが利用できる限り続く可能性があり、炭水化物を豊富に含む食品を継続的に摂取することで延長できます。筋肉への負荷が、乳酸をグルコースに戻す身体の能力よりも大きい場合、乳酸が血液中に蓄積し始めます。乳酸が腎臓の再吸収閾値 (一般人口では 5～6 mmol/L) に達すると、尿中に失われ、多くのカロリーが浪費されます (尿が乾く表面に明るいマットな黄色の粒子が生成されます)。ほぼ同時に、腎臓は尿を酸性化することで血液の酸性度を修正し始めます。過度に酸性の尿は、頻尿 (少量) のような刺激と「熱い」尿を引き起こします。

乳酸を排泄するために、腎臓は必須陽イオンであるマグネシウムも排泄する必要があり、これが急性および慢性のマグネシウム欠乏症につながる可能性があります。乳酸またはクエン酸の形で補給されたマグネシウムも同様に急速に失われる可能性があります。マグネシウムは好気性代謝に不可欠であるため、時間の経過とともにマグネシウムの損失が悪循環につながり、クエン酸回路がさらにダウンレギュレーションされ、乳酸の生成が増加し、マグネシウムの損失が再び増加する可能性があります。

AMPD 欠乏症とはおそらく関係ありませんが、血液中の d-乳酸の負荷が高い場合 (主に食物と結腸発酵による)、l-乳酸 (主に筋肉による) が腎臓再吸収閾値に達する前でも沈殿、乳酸損失、マグネシウム損失が発生する可能性があります。これは、l-乳酸と d-乳酸が腎臓再吸収をめぐって互いに競合し、d-乳酸の腎臓再吸収閾値が 1 mmol/L 未満と大幅に低いために発生します。

排泄された代謝物を溶解状態に保つために、腎臓は水分も排泄しなければなりません。これは、乳酸が完全に酸化されて実際に体内に代謝水が供給されるのとは対照的です。体内の水分バランスが元々中性であった場合、この状態で運動を開始してから数十分後に激しい喉の渇きが生じる可能性があります。

筋肉への負荷が小さい場合、乳酸は主にグルコースに戻されるか、体の他の細胞によって燃焼されます。しかし、新しく生成されたグルコースは、筋肉細胞だけでなく、体内のすべての細胞で利用できるようになります。ミオホスホリラーゼが負荷のかかった細胞内でグルコースの濃度を高めに維持しているために、働く筋肉細胞が血液からグルコースを取り込むことができない場合、および肝臓がすでにグリコーゲン貯蔵庫を容量いっぱいに満たしている場合、体の乳酸同化能力も低下する可能性があります。したがって、最終的に、この状態では、働く筋肉細胞はすべてのグリコーゲンを失う運命にあります。この状態では、AMP のアデノシンへの分解はわずかです。これは、ミオホスホリラーゼの強力な調節作用により AMP のプールが小さく保たれているためです。最大連続運動は、筋肉への乳酸蓄積による灼熱感の発現によって制限されます。

最終的に、グリコーゲンがすべて使い果たされ、筋細胞は別の半安定状態に入ります。この遷移中、ピルビン酸の豊富さによるクエン酸回路の上方制御は逆転し、ATPプールのかなりの部分が必然的にAMPに放出されます。^[17]これにより、クエン酸回路は他の何らかのメカニズム（おそらく、ATPの低濃度に反応するアロステリックメカニズム、または膨張したAMPプールによる残留AMPD活性の増幅）によって加速され、ATP生成とATP消費が均衡します。AMPのアデノシンへの変換、血液への排泄（AMPとそのさまざまな代謝物として）、さらに尿酸への変換と尿への排泄がしばらくの間顕著になり、すべてのAMPが筋細胞から除去されるまで続きます。筋肉の動きは明らかに正確さを失います。呼吸は遅くなり、この瞬間から負荷には非常に弱く反応し、知覚される努力にはまったく反応しなくなります。マッカードル病のように、筋肉への負荷を急激に増加させることは困難になり、そのような急激な負荷の増加は、さらに多くのプリンを血液と尿に排出します（半透明またはさび色の鋭く輝く結晶のように見え、非常に刺激的です）。筋肉細胞への血流が不十分になった場合も同じ状況が発生します（AMP が流出する量がいくらか少なく、筋肉細胞内で代謝される量がいくらか多いことを除きます）。一方、乳酸による持続的な筋肉痛はなく、継続的な有酸素運動が可能です。奇数飽和脂肪酸の酸化は、非常に緩やかではありますが、運動中にクエン酸回路をアップレギュレーションする別のメカニズムを提供する可能性があります。

グリコーゲンが枯渇すると、ATP 生成の短期的な調節が非常に弱くなるため、中期的な調節が有効になりますが、プリン ヌクレオチドのエネルギー チャージ レベルが高くなると、その権限は次第に弱まります。このため、マッカードル症候群とは症状に若干の違いが生じます。マッカードル症候群では、ミオホスホリラーゼの緩和効果がないため、膨張した AMP プールからの増幅も起こる高活性 AMP デアミナーゼが、大幅な負荷増加のほぼ 7 分後に、すぐに観察できる「セカンド ウィンド」現象を引き起こすことができます。AMPD 欠乏症では、グリコーゲンのない筋肉は、次の負荷増加に対応できるようになるまで、ほとんど同じ状態になります。ただし、これまでに蓄積されたクエン酸回路中間体のプールが、より低い負荷で完全なプリン ヌクレオチド エネルギー チャージを維持するのに十分である場合、負荷の減少によっていくらかの安心感が得られる可能性があります。

この時点で、筋細胞が健康であると仮定した場合、無意識のうちに横紋筋融解症を引き起こすには、何が必要なのかは不明です。アデノシンの生成とアンモニア過剰生成の欠如により、プリンヌクレオチドエネルギーチャージレベルまで横紋筋融解症が強く抑制されるようで、細胞が痛みを信号で知らせたり、個々の筋繊維がけいれんし始めたり（筋肉の残りの部分と同期して収縮から弛緩できない）、筋肉全体が収縮しなかったり（下り坂を素早く歩くとき）、人が適切に運動を調整できるようになります。

AMP のほとんどはおそらくそのまま血液中に流出し、ATP への徐々の再充電により濃度が下がると、徐々に筋肉細胞に戻ります。血液はこのように大きな AMP バッファーの役割を果たします。アイドル状態の筋肉も遊離 AMP をいくらか取り込む可能性があります。流出により、この状態で残留 AMPD 活動を増幅できる量も制限されます。したがって、運動に必要な特定の筋肉群ではなく、全身を同時に運動のためにウォームアップすると、残留 AMPD 活動がクエン酸回路中間体を構築するのにかかる時間が短くなる可能性があります。

脚の筋肉の場合、体が直立しているときの循環は主に筋肉の周期的な収縮に依存しているため、数分間じっと立っているだけで、クエン酸回路の初期の上方制御がわずかながら有効に達成される可能性があります。これは、長時間の休息や車内での座り込みの後に、早歩きしなければならない場合に最も有効です。

脚の筋肉の血行を回復させるのではなく（座る、歩く、自転車に乗るなど）、長時間じっと立っていると、増幅された残留 AMPD 活動によって生成されたアンモニアが筋肉細胞や周囲の組織に毒性レベルまで蓄積し、間接的に他の臓器に影響を及ぼす可能性があります。プリンヌクレオチドのエネルギーチャージがまだ比較的高いため、毒性が近づいてもほとんど、あるいはまったく警告が出ず、脚の筋肉はけいれんせず、機能し続けます。対照的に、筋肉グリコーゲンが利用可能である間は、この状況で乳酸が蓄積すると顕著な感覚が生じます。一方、筋肉細胞内の AMPD とミオホスホリラーゼの活動のバランスが取れている人では、乳酸とアンモニアが同時に生成され、ある程度お互いの効果を打ち消します。

排便時に「いきむ」動作に関与する筋肉など、めったに使用されないが強い随意筋の中には、有酸素運動モードに調整されていないものがあり、この状態で起こると、短時間の運動ルーチン中に大量のプリンを排出する可能性があります。

この状態で、たとえ微量でも知覚できる量の糖分（甘味を感じることができる単糖類や二糖類、唾液アミラーゼによって最低限加水分解されるデンプン、または一部の非糖類甘味料）を含む食品を摂取すると、食品が胃に入ってから大量に吸収されるまでの期間に、継続的な運動が非常に困難になり、容易に横紋筋融解症を引き起こす可能性がある。これはおそらく、消化器系が糖分の供給を感知して信号を送り、脂肪酸の放出と酸化を抑制し、グリコーゲンのない筋肉細胞から唯一の利用可能なエネルギー源を奪うため起こると考えられる。食後すぐに歩いたり手で皿を洗ったりするなどの単純な継続的な運動でさえ、運動している筋肉で横紋筋融解症を引き起こす可能性がある。この横紋筋融解症は、おそらく労作によるものではなく、低血糖によるものである。なぜなら、負荷がかかったグリコーゲンのない筋肉は血液から急速にブドウ糖を除去することができ、ブドウ糖恒常性の通常のメカニズムには低血糖を防ぐのに必要な応答性や能力が欠けているからである。分解された心筋細胞は、おそらく多くのブドウ糖を生成しません。労作性横紋筋融解症の場合とは異なり、警告はありません。しかし、安静時には、炭水化物の吸収が起こるまで、肝臓は全身のエネルギー需要を楽々とカバーします。

直近の継続的な運動の後、ATP とクレアチンリン酸の蓄えを補充するために、筋肉の大部分が血液から活発に燃料を引き出している場合、炭水化物の食事が終わる頃には、追加の運動をしなくても筋肉が酸っぱくなる可能性があります。

炭水化物食が、長時間の激しい咀嚼とその後の消化に時間がかかる食品（パーボイルド長粒米など）で構成されている場合、食事の途中で咀嚼が突然非常に遅くなり、困難になることがあります。

AMP が筋肉細胞から除去される前に炭水化物を多く含む食品を摂取すると、バルク吸収が始まると、血液中に多量のブドウ糖が利用可能になり、筋肉細胞に取り込まれ、グリコーゲン貯蔵庫に追加されますが、その後、まだアップレギュレーションされているミオホスホリラーゼによってすぐに遊離されます。結果として生じた過剰なブドウ糖は乳酸に代謝され (身体は好気性代謝を瞬時に増加させることはできません)、すべての AMP が ATP に再充電されます。乳酸は血液と尿に戻されます。食品のグリセミック指数が高いほど、尿に無駄になる炭水化物 (およびカロリー) の割合が多くなります。このとき人が安静にしていて注意を払っている場合、乳酸の排出による呼吸頻度の突然の増加が容易に観察できます。血中乳酸の上昇が特に急で、たまたま人がゆっくりと呼吸していた場合、心臓の動悸が観察されることがあります。動悸を伴う乳酸アシドーシスは、例えば食物の消化の必要性や量が多いことなどにより胃内容排出が遅れ、吸収が始まる前に眠りについた場合にも睡眠中に起こる可能性がある。この場合、人は呼吸が速く、苦痛な状態で目覚める。悪夢を見たことを思い出すかもしれない。胃内容排出の遅れは、ショック性乳酸アシドーシスに特に好ましい条件を作り出す。なぜなら、その間も消化器系は脂肪酸の放出と酸化を抑制し、食事の合間にグリコーゲンの蓄えを維持できる人でも、より多くの筋肉がグリコーゲンを使い果たすのを助けるからである。実験的に、胃内容排出の遅れがGLP-1シグナルの持続時間を延長することが 実証されている^{[18] 。}

注目すべきことに、少量の食物中のフルクトースは肝臓に捕捉され、肝臓グリコーゲンの補充に完全に消費されるため、この効果（乳酸アシドーシス）は発生しません。

すべての AMP が ATP に再充電され、グリコーゲン貯蔵が補充されると、細胞は変更されていない元の状態に戻ります。

この状態で炭水化物を多く含む食物を摂取しないと、細胞からの AMP の除去は最終的に完了し、グリコーゲン貯蔵は再び補充され、細胞は元の状態に戻りますが、ATP プールは減少し、クエン酸回路は上方制御されます。

グリコーゲンのない状態では、十分な食事性ヨウ素を摂取することが特に重要かもしれません。そうすることで、胃内容排出が過度に遅れることがなくなり、負荷増加に対する筋肉細胞内のクエン酸回路の上方制御が遅くなりすぎず、筋肉が毎回、認識された努力に比べてより大きな負荷増加を受け入れることができるようになります。

運動誘発性筋肉痛、けいれん、時には筋力低下がある患者では、MADD の診断を考慮する必要があります。軽度のクレアチンキナーゼの上昇も起こる可能性があります。マッカードル病やカルニチンサイクル異常などの他の筋肉疾患を除外する必要があります。前腕運動テスト後にアンモニアの上昇が見られない場合、MADD を特定できる可能性があります。その後、遺伝子検査で診断を確定できます。^[要出典]

MADD患者にとって、運動したり疲労困憊するまで働いたりせずに体力と健康を維持することは重要です。筋肉痛や疲労が正常な人とは異なる形で感じられるため、このバランスを身につけるのは通常よりも難しいかもしれません。^[19]

MADD の影響による症状の緩和は、1 日あたり体重 100 ポンド (0.2 g/kg) あたり約 10 グラムのリボースを経口投与し、必要に応じて運動を調整することで達成できる場合があります。1時間ごとに摂取すると、リボースは細胞に直接的かつ限られたエネルギー源を提供します。ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症の患者は激しい運動中にリボースを保持できないため、ATP レベルを回復するためにサプリメントが必要になる場合があります。^{[20] [21]}

クレアチン一水和物は、無酸素性筋肉組織に代替エネルギー源を提供するため、AMPD患者にも役立つ可能性があり、他の関連のない筋疾患の治療にも役立つことが判明しています。^[22]

• 先天性代謝異常
• 代謝性ミオパチー
• プリンヌクレオチド回路

• Fischer, H.; Esbjornsson, M.; Sabina, RL; Stromberg, A.; Peyrard-Janvid, M.; Norman, B. (2007). 「AMP デアミナーゼ欠損は、健康な被験者の短距離サイクリングパフォーマンスの低下と関連している」。応用生理学ジャーナル。103 ( 1): 315–22。doi :10.1152/ japplphysiol.00185.2007。PMID 17463303  。
• Skalova, K; Luptak, I; Turcani, M; Hulin, I (2002). 「アデノシンと心臓保護：自然の遺伝的多型から何を学ぶことができるか？」(PDF)。Bratislavske Lekarske Listy。103 (6): 187–93。PMID 12448564。 2012-03-23 に オリジナル(PDF)からアーカイブ。2011-08-12に取得。