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| 神経伝達物質依存性イオンチャネル膜貫通領域 | |||||||||
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 リガンド依存性イオンチャネル | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ねるちゃん | ||||||||
| パム | PF02932 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00209 | ||||||||
| SCOP2 | 1cek / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 1.A.9 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 14 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 2bg9 | ||||||||
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リガンド依存性イオンチャネル（LIC、LGIC ）は、イオンチャネル受容体とも呼ばれ、神経伝達物質などの化学伝達物質（ リガンド）の結合に反応して開き、 Na +、K +、Ca 2+、Cl −などのイオンが膜を通過できるようにする膜貫通イオンチャネルタンパク質のグループです。[1] [2] [3]
シナプス前ニューロンが興奮すると、小胞からシナプス間隙に神経伝達物質が放出されます。次に、神経伝達物質はシナプス後ニューロンにある受容体に結合します。これらの受容体がリガンド依存性イオンチャネルである場合、結果として生じる構造変化によってイオンチャネルが開き、細胞膜を横切るイオンの流れが生じます。その結果、興奮性受容体反応の場合は脱分極、抑制性反応の場合は過分極が生じます。
これらの受容体タンパク質は、通常、少なくとも 2 つの異なるドメイン、つまりイオン孔を含む膜貫通ドメインと、リガンド結合場所 (アロステリック結合部位) を含む細胞外ドメインで構成されています。このモジュール性により、タンパク質の構造を見つけるための「分割統治」アプローチ (各ドメインを個別に結晶化) が可能になりました。シナプスに位置するこのような受容体の機能は、シナプス前放出された神経伝達物質の化学信号をシナプス後電気信号に直接かつ非常に迅速に変換することです。多くの LIC は、アロステリック リガンド、チャネル遮断薬、イオン、または膜電位によってさらに調整されます。LIC は、進化的関係のない 3 つのスーパーファミリー、つまりcys ループ受容体、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、およびATP 依存性チャネルに分類されます。
Cysループ受容体
システインループ受容体は、 N末端細胞外ドメインの2つのシステイン残基間のジスルフィド結合によって形成される特徴的なループにちなんで名付けられています。これらは、通常このジスルフィド結合を欠く、より大きな五量体リガンド依存性イオンチャネルファミリーの一部であるため、仮称「プロループ受容体」と呼ばれています。[4] [5] 細胞外N末端リガンド結合ドメインの結合部位により、脊椎動物では、(1) アセチルコリン (AcCh)、(2) セロトニン、(3) グリシン、(4) グルタミン酸、(5) γ-アミノ酪酸 (GABA) に対する受容体特異性があります。受容体は、伝導するイオンの種類 (アニオン性またはカチオン性) によってさらに細分化され、さらに内因性リガンドによって定義されるファミリーに分類されます。これらは通常5量体で、各サブユニットには膜貫通ドメインを構成する4つの膜貫通ヘリックスと、ベータシートサンドイッチ型、細胞外、N末端、リガンド結合ドメインが含まれています。[6]画像に示すように、細胞内ドメインを含むものもあります。
原型的なリガンド依存性イオンチャネルは、ニコチン性アセチルコリン受容体です。これはタンパク質サブユニット（通常はααβγδ）の五量体で構成され、アセチルコリンの結合部位が2つ（各αサブユニットの界面に1つ）あります。アセチルコリンが結合すると、受容体の構成が変化し（T2ヘリックスがねじれて、孔を塞いでいるロイシン残基がチャネル経路から移動します）、約3オングストロームの孔の狭窄が約8オングストロームに広がり、イオンが通過できるようになります。この孔により、Na +イオンが電気化学的勾配に沿って細胞内に流れ込みます。十分な数のチャネルが一度に開くと、Na +イオンによって運ばれる正電荷の内向きの流れによってシナプス後膜が十分に脱分極され、活動電位が開始されます。
LICの細菌相同体が特定されており、化学受容体として機能すると仮定されています。[4]この原核生物のnAChR変異体は、それが特定された種にちなんでGLIC受容体として知られています。Gloeobacter Ligand - gated I on C hannel。
構造
システインループ受容体は、αヘリックスおよび10本のβストランドを含む大きな細胞外ドメイン（ECD）を有し、構造要素はよく保存されている。ECDに続いて、4つの膜貫通セグメント（TMS）が細胞内および細胞外ループ構造によって接続されている。[7] TMS 3-4ループを除き、その長さはわずか7～14残基である。TMS 3-4ループは細胞内ドメイン（ICD）の最大の部分を形成し、これらすべての相同受容体間で最も可変的な領域を示す。ICDは、イオンチャネル孔の前のTMS 1-2ループとともにTMS 3-4ループによって定義される。[7]結晶化により、ファミリーの一部のメンバーの構造が明らかになったが、結晶化を可能にするために、細胞内ループは通常、原核生物のシステインループ受容体に存在する短いリンカーに置き換えられたため、それらの構造は不明である。それにもかかわらず、この細胞内ループは、脱感作、薬理学的物質によるチャネル生理学の調節、および翻訳後修飾において機能するようです。輸送に重要なモチーフがそこにあり、ICDは抑制性シナプス形成を可能にする足場タンパク質と相互作用します。[7]
カチオン性シスループ受容体
アニオン性シスループ受容体
イオンチャネル型グルタミン酸受容体
イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、神経伝達物質 グルタミン酸に結合します。これらはテトラマーを形成し、各サブユニットは細胞外アミノ末端ドメイン (ATD、テトラマーの組み立てに関与)、細胞外リガンド結合ドメイン (LBD、グルタミン酸に結合)、および膜貫通ドメイン (TMD、イオンチャネルを形成) で構成されます。各サブユニットの膜貫通ドメインには、3 つの膜貫通ヘリックスと、リエントラント ループを持つ半膜ヘリックスが含まれます。タンパク質の構造は、N 末端の ATD から始まり、次に LBD の前半が続き、TMD のヘリックス 1、2、3 によって中断された後、LBD の最後の半分が続き、最後に C 末端の TMD のヘリックス 4 で終了します。これは、TMD と細胞外ドメインの間に 3 つのリンクがあることを意味します。テトラマーの各サブユニットには、2 つの LBD セクションが貝殻のような形状を形成することで形成されるグルタミン酸の結合部位があります。イオンチャネルを開くには、テトラマー内のこれらの部位のうち 2 つだけを占有する必要があります。この孔は主に、反転したカリウムチャネルに似た方法でハーフヘリックス 2 によって形成されます。
AMPA受容体
α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸受容体（ AMPA受容体、またはキスカル酸受容体とも呼ばれる）は、中枢神経系（CNS）での高速シナプス伝達を媒介するグルタミン酸の非NMDA型イオンチャネル 型膜貫通受容体である。その名前は、人工グルタミン酸類似体AMPAによって活性化される能力に由来する。この受容体は、天然に存在する作動薬キスカル酸にちなんでWatkinsらによって最初に「キスカル酸受容体」と名付けられ、後にコペンハーゲンのデンマーク王立薬科大学のTage Honoreらによって開発された選択的作動薬にちなんで「AMPA受容体」というラベルが付けられた。[10] AMPARは脳の多くの部分に見られ、神経系で最も一般的に見られる受容体である。AMPA受容体GluA2（GluR2）テトラマーは、結晶化された最初のグルタミン酸受容体イオンチャネルであった。リガンドには以下のものが含まれます。
- 作動薬：グルタミン酸、AMPA、5-フルオロウィラルジン、ドモイ酸、キスカル酸など
- アンタゴニスト：CNQX、キヌレン酸、NBQX、ペランパネル、ピラセタムなど
- 正のアロステリック調節剤：アニラセタム、シクロチアジド、CX-516、CX-614など。
- 負のアロステリックモジュレーター：エタノール、ペランパネル、タランパネル、GYKI-52,466など
NMDA受容体
N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDA受容体）はイオンチャネル型グルタミン酸受容体の一種で、グルタミン酸と共作動薬（D-セリンまたはグリシン）の同時結合によって制御される リガンド依存性イオンチャネルである。[11]研究によると、NMDA受容体はシナプス可塑性と記憶の調節に関与している。[12] [13]
「NMDA 受容体」という名前は、これらの受容体で選択的アゴニストとして作用するリガンドN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA) に由来しています。NMDA 受容体が 2 つの共アゴニストの結合によって活性化されると、陽イオンチャネルが開き、Na +と Ca 2+ が細胞内に流入して、細胞の電位が上昇します。したがって、NMDA 受容体は興奮性受容体です。静止電位では、受容体の細胞外結合部位に Mg 2+または Zn 2+が結合して、NMDA 受容体チャネルを通るイオン フラックスがブロックされます。 「しかし、例えば共局在するシナプス後AMPA受容体の強力な活性化によってニューロンが脱分極すると、Mg 2+による電圧依存性ブロックが部分的に緩和され、活性化されたNMDA受容体を介したイオン流入が可能になります。結果として生じるCa 2+流入は、さまざまな細胞内シグナル伝達カスケードを誘発し、最終的にはさまざまなキナーゼやホスファターゼの活性化を通じてニューロン機能を変化させる可能性があります。」[14]リガンドには以下が含まれます。
- 主な内因 性共作動薬：グルタミン酸とD-セリンまたはグリシン
- その他の作動薬 ：アミノシクロプロパンカルボン酸、D-シクロセリン、L-アスパラギン酸、キノリナートなど。
- 部分作動薬：N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）、NRX-1074、3,5-ジブロモ-L-フェニルアラニン、[15]など。
- 拮抗薬：ケタミン、PCP、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、トラマドール、キヌレン酸（内因性）など
ATP依存性チャネル
ATP 依存性チャネルは、ヌクレオチド ATP の結合に反応して開きます。サブユニットあたり 2 つの膜貫通ヘリックスと、細胞内側の C 末端と N 末端の両方を持つ三量体を形成します。
臨床的関連性
リガンド依存性イオンチャネルは麻酔薬とエタノールが効果を発揮する主な部位である可能性が高いが、これに関する明確な証拠はまだ確立されていない。[16] [17] 特に、GABA受容体とNMDA受容体は、臨床麻酔で使用される濃度と同等の濃度の麻酔薬の影響を受ける。[18]
メカニズムを理解し、それらの受容体に作用する可能性のある化学的/生物学的/物理的成分を探索することにより、予備実験やFDAによってますます多くの臨床応用が証明されています。メマンチンは、中等度から重度のアルツハイマー病の治療薬として米国FDAと欧州医薬品庁によって承認されており、[19]現在、他の治療オプションが効かなかった患者に対して、英国の国立医療技術評価機構によって限定的な推奨を受けています。 [20] アゴメラチンは、メラトニン-セロトニン二重経路に作用するタイプの薬で、臨床試験中に不安性うつ病の治療に有効性が示されており、[21] [22]研究では、非定型うつ病およびメランコリックうつ病の治療における有効性も示唆されています。[23]
参照
- 活動電位
- 酸感知イオンチャネル
- カルシウム活性化カリウムチャネル
- 環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル
- 電位依存性カルシウムチャネル
- 受容体（生化学）
- イノシトール三リン酸受容体
- 代謝調節型受容体
- リアノジン受容体
参考文献
- ^ 「遺伝子ファミリー：リガンド依存性イオンチャネル」。HUGO遺伝子命名委員会。
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膜電位が約 -50 mV よりも負の場合、脳の細胞外液中の Mg
2+は
、グルタミン酸が存在する場合でも、NMDA 受容体チャネルを通るイオンの流れを事実上無効にします。... NMDA 受容体は、活性化に 2 つの異なるアゴニストの同時結合を必要とする点で、すべての神経伝達物質受容体の中で独特です。従来のアゴニスト結合部位でのグルタミン酸の結合に加えて、受容体の活性化にはグリシンの結合が必要であると思われます。これらのアゴニストのどちらも単独ではこのイオンチャネルを開くことができないため、グルタミン酸とグリシンは NMDA 受容体の共アゴニストと呼ばれます。グリシンの通常の細胞外濃度は飽和していると考えられているため、グリシン結合部位の生理学的意義は不明です。ただし、最近の証拠は、D-セリンがこの部位の内因性アゴニストである可能性があることを示唆しています。
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、リガンド依存性イオンチャネルに関連するメディアがあります。
- 欧州バイオインフォマティクス研究所のリガンド依存性イオンチャネル データベース。2007 年 4 月 11 日に利用可能であることが確認されました。
- 「リガンド依存性イオンチャネルの命名法に関する改訂勧告」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。
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