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| 名前 | |||
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| IUPAC名
3-(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル) -L-アラニン
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| 体系的なIUPAC名
(2 S )-2-アミノ-3-(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)プロパン酸 | |||
| 識別子 | |||
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3Dモデル（JSmol）
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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| ECHA 情報カード | 100.164.809 | ||
| EC番号 |
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| ケッグ |
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| メッシュ | キスカル酸 | ||
パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |||
| Ｃ５Ｈ７Ｎ３Ｏ５ | |||
| モル質量 | 189.126 グラム/モル | ||
| 融点 | 187～188℃（369～370℉、460～461K）で分解する | ||
| 危険 | |||
| GHSラベル: [1] | |||
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| 警告 | |||
| H302、H312、H332 | |||
| P261、P264、P270、P271、P280、P301+P317、P302+P352、P304+P340、P317、P321、P330、P362+P364、P501 | |||
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 インフォボックス参照
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キスカル酸は、AMPA、カイニン酸、およびグループI代謝型グルタミン酸受容体の作動薬です。これは、最も強力なAMPA受容体作動薬の1つとして知られています。[2] [3] [4] [5]興奮毒性を引き起こし、神経科学では脳や脊髄のニューロンを選択的に破壊するために使用されます。[6] [7] [8]キスカル酸は、 Quisqualis属の種子に自然に存在します。
米国農務省 農業研究局が実施した研究では、キスカル酸がゼラニウム（ Pelargonium x hortorum ）の花びらにも存在し、日本のカブトムシの硬直麻痺を引き起こす原因であることが実証されています。[9] [10]キスカル酸は、昆虫の神経筋接合部と哺乳類の中枢神経系の神経伝達物質であるL-グルタミン酸を模倣していると考えられています。 [11]
歴史
Combretum indicum ( Quisqualis indica var. villosa) は熱帯アジア原産ですが、アフリカ原産か、あるいはアフリカから導入されたかは依然として疑問です。果実から分離できるアミノ酸は、現在では研究室で作ることができるため、この植物は主に観賞用植物として栽培されています。
その果実には駆虫効果があることで知られており、回虫症の治療に使用されます。乾燥した種子は嘔吐を抑え、下痢を止めるために使用されますが、種子から抽出した油には下剤の効能があります。根は駆虫剤として摂取され、油で柔らかくした葉の汁は潰瘍、寄生虫による皮膚感染症、または発熱の治療に使用されます。
この植物は鎮痛剤として使用され、インド洋諸島では、葉の煎じ液が湿疹のある子供の入浴に使用されています。フィリピンでは、人々は果実を噛んで咳を止め、砕いた果実と種子は腎炎の緩和に使用されます。ベトナムでは、この植物の根がリウマチの治療に使用されます。パプアニューギニアでは、この植物は避妊薬として摂取されています。
しかし、この植物は薬用としてのみ使用されるのではありません。西アフリカでは、長くて弾力のある茎が魚の堰堤、魚の罠、かご細工に使われています。花は食用で、サラダに添えて彩りを添えます。
種子油にはパルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、ミリスチン酸、アラキドン酸が含まれています。花にはフラボノイド配糖体ペラルゴニジン-3-グルコシドとルチンが豊富に含まれています。葉と幹の樹皮にはタンニンが豊富に含まれており、葉の茎からはいくつかのジフェニルプロパノイドが分離されました。
活性化合物（キスカル酸）は駆虫薬α-サントニンの作用に似ているため、一部の国ではこの植物の種子を駆虫薬の代用として使用している。しかし、この酸は培養ニューロンや様々な動物モデルに興奮作用を示し、数種類の辺縁系発作や神経壊死を引き起こす。[12]
キスカル酸は現在では商業的に合成可能であり、哺乳類の中枢神経系に存在する受容体の拮抗薬として機能する。[12]
化学
構造
これは有機化合物であり、L - アルファ - アミノ酸のクラスに属します。これらの化合物はアルファ炭素原子の L 配置を持ちます。
キスカル酸は、その構造に、オキサジアゾール環の2位と4位に1つの酸素原子と2つの窒素原子からなる、5員の平面共役芳香族複素環式系を含む。1,2,4-オキサジアゾール環構造は、薬理学的に重要な多くの天然物に存在している。キスカル酸は、Quisqualis indicaの種子から抽出され、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸受容体の強力な拮抗薬である。[13]
反応性と合成
生合成
L-キスカル酸はグルタミン酸受容体作動薬であり、AMPA受容体およびホスホイノシチド加水分解に正に関係する代謝型グルタミン酸受容体に作用する。L -AP6による脱分極に対して海馬のニューロンを感受性にする。[14]
キスカル酸は3,5-二置換オキサジアゾールであるため、安定した化合物である。[15]
キスカル酸を合成する方法の一つは酵素合成である。そのため、システイン合成酵素はQuisqualis indica var. villosaの葉から精製され、この酵素の2つの形態が示される。単離されたアイソザイムは両方ともO-アセチル-L-セリンと硫化水素からのシステインの形成を触媒するが、そのうちの1つだけがL-キスカル酸の形成を触媒する。[16]
工業合成
製品を合成する別の方法は、L-セリンを出発物質として使用することです。
合成の最初のステップは、L-セリンをそのNt-ブトキシカルボニル誘導体に変換することである。セリンのアミン基は保護する必要があるため、イソプロパノール中のジ-tert-ブチルジカーボネートと水酸化ナトリウム水溶液を室温で加えた。反応の結果、Nt-Boc保護された酸が得られる。続いて、この酸をO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩でアシル化した。T-Boc保護されたセリンを乾燥THF中のイソブチルクロロホルメートおよびN-メチルモルホリンの1当量で処理し、混合無水物を得た。次に、これがO-ベンジルヒドロキシルアミンと反応してヒドロキサメートを与える。ヒドロキサメートはβ-ラクタムに変換され、1当量の水酸化ナトリウムで処理してヒドロキシルアミノ酸（77）に加水分解された。クエン酸の飽和水溶液で酸性化した後、最終生成物であるL-キスカル酸を単離した。[17]
機能
作用の分子メカニズム
キスカル酸はグルタミン酸受容体の内因性作動薬であるグルタミン酸と機能的に類似しています。昆虫の神経筋接合部および中枢神経系で神経伝達物質として機能します。血液脳関門を通過し、脳内の 細胞表面受容体AMPAおよびカイニン酸受容体に結合します。
AMPA受容体はイオンチャネルに結合したイオンチャネル型グルタミン酸受容体の一種で、リガンドに結合すると、カルシウムイオンとナトリウムイオンの細胞内ドメインへの流れを制御することで興奮性を調節します。[18] 一方、カイニン酸受容体はAMPA受容体ほど理解されていません。ただし、機能は多少似ています。イオンチャネルはナトリウムイオンとカリウムイオンの流れを透過し、カルシウムイオンも透過します。[引用が必要]
前述のように、キスカル酸がこれらの受容体に結合すると、カルシウムイオンとナトリウムイオンがニューロンに流入し、下流のシグナル伝達カスケードが誘発されます。カルシウムシグナル伝達には、キナーゼ（CaMK、MAPK/ERK）、CREB転写因子、さまざまなホスファターゼなどのタンパク質エフェクターが関与しています。これは遺伝子発現を調節し、受容体の特性を変える可能性があります。[19]
ナトリウムイオンとカルシウムイオンは一緒になって興奮性シナプス後電位（EPSP）を発生させ、活動電位を引き起こします。グルタミン酸受容体とカイニン酸受容体の過剰活性化は興奮毒性と神経学的損傷につながることは言及する価値があります。[19]
キスカル酸を大量に摂取すると、これらの受容体が過剰に活性化され、ニューロンの活動電位が長引くことで発作を引き起こす可能性があります。キスカル酸は、てんかんや脳卒中などのさまざまな神経疾患にも関連しています。[20]
代謝型グルタミン酸受容体（ mGluRとも呼ばれる）は、 Gタンパク質共役受容体のメンバーであるグルタミン酸受容体の一種です。これらの受容体は、神経伝達、記憶形成、学習、および調節に重要です。グルタミン酸と同様に、キスカル酸はこの受容体に結合し、主にmGlu1とmGlu5に対してさらに高い効力を示し、複雑なセカンドメッセンジャーシステムを介してその効果を発揮します。[21]これらの受容体が活性化されると、ホスホリパーゼC （PLC）が活性化され、イノシトール三リン酸（IP3）とジアシルグリセロール（DAG）が増加します。最終的に、IP3は拡散してER上のIP3受容体に結合します。これはカルシウムチャネルであり、最終的に細胞内のカルシウム濃度を高めます。[22]
NMDA受容体の調節
キスカル酸の効果は、場所と状況によって異なります。これら2つの受容体は、神経毒性のある特定のイオンチャネルであるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（ NMDAR ）の活動を増強することが知られています。mGlu1受容体とmGlu5受容体が存在する場合、過剰な量のNMDAはニューロンに害を及ぼすことが判明しています。[23]
可塑性への影響
グループ1 mGluRの活性化はシナプス可塑性に関与しており、前述のNMDA毒性から網膜を保護するなど、神経毒性と神経保護の両方に寄与する。 [24]これはZENK発現の減少を引き起こし、鶏の近視につながる。[25]
病気における役割
マウスの研究では、mGlu1が特定の癌の発生に関与している可能性があることが示唆されています。[26]これらのタイプの受容体は主に脳の視床、視床下部、尾状核領域に局在していることがわかっているため、キスカル酸によるこれらの受容体の過剰活性化は、運動障害における潜在的な役割を示唆する可能性があります。
用途/目的、入手可能性、有効性、副作用/有害作用
キスカル酸は興奮性アミノ酸（EAA）であり、代謝型グルタミン酸受容体の強力な作動薬です。これらの受容体の活性化は、ニューロンの脱分極に対する長期的な感作を引き起こす可能性があることを示す証拠があり、この現象は「キス効果」と呼ばれています。[27]
キスカル酸が研究に初めて使用されたのは 1975 年まで遡ります。[28]この酸の最初の記述では、カエルやネズミの脊髄、およびザリガニの神経筋接合部に強い興奮作用があることが記されていました。[17]それ以来、研究での主な使用は、脊髄損傷(SCI) 研究の興奮毒性モデルのテンプレートとしてでした。脊髄に注入されると、キスカル酸はグルタミン酸受容体の過剰な活性化を引き起こし、神経細胞の損傷と喪失につながります。 [29]この興奮毒性モデルは、SCI のメカニズムを研究し、関連疾患の潜在的な治療法を開発するために使用されてきました。いくつかの研究では、キスカル酸注射によって引き起こされる SCI の病理と症状が、臨床的な脊髄損傷で観察されるものと類似していることが実験的に実証されています。[29] [30]
クイス注射の投与後、神経変性および空洞化領域に近い脊髄ニューロンは機械的閾値の低下を示し、機械的刺激に対する感受性が増す。この感受性の上昇は、放電後反応の延長を伴う。これらの結果は、興奮性アミノ酸作動薬が脊髄の形態学的変化を誘発し、それが隣接するニューロンの生理学的変化につながり、最終的に機械感受性の変化をもたらす可能性があることを示唆している。[29] [31]
キスカル酸のような興奮性アミノ酸が、脳卒中、低酸素虚血、外傷性脳損傷後の細胞死の誘導に重要な役割を果たしていることを示唆する証拠がある。[29] [32] [33]
キスカル酸の結合に関する研究では、このアミノ酸はキスカル酸受容体として最初に特定された単一の特定の受容体サブタイプに対して選択性を示さないことが示されている。[28]代わりに、カイニン酸、AMPA、代謝調節型受容体などの他のタイプの興奮性アミノ酸受容体、および塩化物依存性L-AP4感受性部位などのいくつかの輸送部位に対して高い親和性を示す。さらに、 N-アセチルアスパルチルグルタミン酸を切断する酵素（NAALADase）を含む、ジペプチドを切断する特定の酵素に対しても親和性を示す。[28] [34]
バイオアベイラビリティに関しては、薬物動態に関する研究が限られているため、データベース情報は存在しない。しかし、バイオアベイラビリティは十分に確立されていないものの、ラットの研究では、投与されたキスカル酸の効果には年齢が関係している可能性があることが示唆されている。2つの年齢グループ（20日齢と60日齢）のラットで行われた実験では、キスカル酸の微量注射を投与した場合、60日齢のラットは若いラットに比べて発作が多かった。さらに、ラットには同じ量のキスカル酸が投与されたが、未成熟の動物は体重あたりの投与量が多く、興奮性アミノ酸による害が若い動物では比較的低かった可能性があることを示唆している。[35]
キスカル酸は臨床試験では使用されておらず、現在のところ薬効もないため[36]、有害作用や副作用に関する情報は報告されていない。
2000年代初頭以降、キスカル酸に関する研究は大幅に減少しているが、これはおそらく、特異性の欠如や、SCI調査以外の臨床用途の欠如によるものと考えられており、SCI調査は他の研究方法で進歩している。[36]
代謝/生体内変換
キスカル酸は、経口摂取、吸入、注射など、さまざまな経路で体内に入ります。ADME (吸収、分布、代謝、排泄) プロセスは、実験室でさまざまな動物モデルを使用して研究されています。
吸収：キスカル酸は小さく親油性の分子であるため、吸収が速いと予想されます。ヒトの腸で吸収され、そこから血液脳関門に循環すると予測されています。[35]アミノ酸輸送システムの分析は、重複する特異性を持つ複数の輸送体の存在によって複雑です。グルタミン酸とキスカル酸は類似しているため、消化管内のナトリウム/カリウム輸送が酸の吸収部位であると予測されます。
分布: 結合する受容体がわかれば、海馬、基底核、嗅覚領域など、酸が存在する場所を容易に予測できます。
代謝：キスカル酸は肝臓でシトクロムP450酵素、グルタチオンSトランスフェラーゼ（解毒剤）による酸化代謝によって代謝されると考えられています。ある研究では、キスカル酸への曝露にP450、GSTが関与していることが明らかになりました。[37]これは、化学的ADMET特性を評価するためのadmetSARツールを使用することによっても確認されています。[35]その代謝物はNMDAとキノリン酸であると考えられています。
排泄: 一般的に、アミノ酸は肝臓でアミノ基転移/脱アミノ化されます。こうしてアミノ酸はアンモニアとケト酸に変換され、最終的には腎臓から排泄されます。
キスカル酸の薬物動態は十分に研究されておらず、ADME プロセスに関する情報もほとんどないことは特筆に値します。したがって、体内での酸の代謝を完全に理解するには、さらなる研究が必要です。
参照
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