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性腺刺激ホルモン欠乏性性腺機能低下症（HH）は、下垂体が性腺（精巣または卵巣）の正常な機能に必要なホルモン（LHおよび/またはFSH）を十分な量産生できない疾患です。通常、これは性腺が性ホルモン（テストステロン、プロゲステロン、またはエストロゲン）を異常に低いレベルで産生することを意味しますが、男性のHHでは精子不足などの他の機能障害を引き起こすこともあります。HHは、視床下部または下垂体のいずれかの問題によって引き起こされる可能性があり、いずれの場合も視床下部-下垂体-性腺軸（HPG軸）の機能異常につながります。 [ 1 ]視床下部障害はゴナドトロピン放出ホルモン（ GnRH ）の放出不足が原因であり、下垂体障害は下垂体前葉からのゴナドトロピンの放出不足が原因である。[ 1 ]
GnRHは、HPG軸を介して生殖機能と性発達の中心的な調節因子です。GnRHは、視床下部の神経内分泌細胞であるGnRHニューロンから下垂体門脈系に放出され、下垂体前葉のゴナドトロピンに作用します。[ 1 ]ゴナドトロピンであるLHとFSH の放出は、適切な成人生殖生理の発達と維持のために性腺に作用します。LHは男性の精巣のライディッヒ細胞と女性の莢膜細胞に作用します。FSHは男性のセルトリ細胞と女性の卵胞細胞に作用します。これらが組み合わさって、性腺性ステロイドの分泌と卵胞形成および精子形成の開始を引き起こします。性ステロイドの産生は、下垂体前葉と視床下部の両方に作用する負のフィードバックループを形成し、GnRHの拍動性分泌を引き起こします。[ 1 ] GnRHニューロンには性ステロイド受容体がなく、キスペプチン などのメディエーターがRHニューロンを刺激してGnRHの拍動性分泌を促す。[ 2 ]
HHには、先天性HH（CHH）と後天性HH（AHH）の2つの既知のサブタイプがあります。[ 3 ] CHHは、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）分泌ニューロンの機能不全を引き起こす遺伝子異常[ 4 ] 、または下垂体ゴナドトロピンの分泌不足を引き起こす不適切な細胞機能不全による思春期の完全または部分的不全[ 5 ]のいずれかが原因です。 [ 6 ] CHHに関連する変異を持つ30以上の遺伝子が特定されていますが、半数以上の症例では遺伝的原因が不明です。[ 7 ] CHH自体は、嗅覚系の状態に応じて、無嗅覚性HH（カルマン症候群）と正常嗅覚性HHの2つのサブタイプにさらに分類できます。[ 8 ] AHHは、性成熟後に発症することが多い後天性の疾患であり、遺伝的欠陥とは関係ありません。[ 3 ] AHHは、薬物やアルコールの使用、脳外傷によっても発症することがあります。[ 8 ]臨床現場では、AHHは思春期に関連した成熟の欠如/遅延/停止として示されることがあります。[ 8 ]治療や処置は、患者の妊娠希望に応じて主に患者自身に委ねられますが、男性の場合はテストステロン補充、女性の場合はエストロゲン補充で治療されることが多いです。[ 8 ]
CHHは、胚発生中のGnRHニューロンの異常な移動に起因するHHの一種です。[ 9 ] GnRHニューロンは嗅覚プラコードに由来し、胚発生中に中枢神経系（CNS）に移動します。[ 9 ]胚発生中の移動は、KAL1、線維芽細胞増殖因子（FGF8）、性決定領域Yボックス10（SOX10）、GNRHR、GNRH1、KISS1Rなどを含むがこれらに限定されないいくつかの遺伝子変異によって影響を受ける可能性があります。[ 3 ] カルマン症候群は嗅覚喪失（無嗅覚症）を引き起こし、KAL1変異と関連しています。KAL1遺伝子は、GnRHニューロンの移動と接着に役割を果たす細胞外接着分子であるアノスミン-1をコードしています。 [ 3 ] KAL1遺伝子の変異は、GnRHニューロンの移動不良や嗅覚ニューロン障害を引き起こし、無嗅覚症や機能不全のGnRH放出ニューロンにつながります。KAL1の変異は、ほとんどがヌクレオチドの挿入または欠失であり、アノスミン-1の翻訳にフレームシフトを引き起こし、欠陥のあるタンパク質になります。[ 8 ] GNRH1またはその受容体をコードする遺伝子の不活性化変異は、HPG軸の機能不全を引き起こし、正常嗅覚性CHHを生じさせます。[ 2 ] KISS1またはKISS1Rの不活性化変異は、ヒトで正常嗅覚性CHHを引き起こします。[ 2 ] これは、KISS1がHPG軸のフィードバックループのメディエーターであり、低レベルの性ステロイドが視床下部からのGnRH分泌を刺激することを可能にするためです。[ 10 ]
先天性性腺刺激ホルモン欠乏性性腺機能低下症（CHH）は、遺伝学的にも臨床的にも多様な疾患であり、これまでに25以上の原因遺伝子が特定されている[ 11 ]。症例はX連鎖性、劣性、常染色体性遺伝として報告されている[ 12 ] 。
後天性性腺刺激ホルモン分泌不全性性腺機能低下症（AHH）は、出生後に発症するGnRH放出障害および/または下垂体性腺刺激ホルモン産生細胞障害です。[ 3 ] AHHには多くの原因があり、そのほとんどは、サルコイドーシス、リンパ球性下垂体炎、下垂体腺腫、頭蓋咽頭腫、その他のCNS腫瘍など、HPG軸に関わる構造的病変または機能異常によるものです。これらの患者のほとんどは、複数の下垂体ホルモン欠乏症を呈します。[ 12 ]高プロラクチン血症は、AHHの最も一般的な原因です。これは、雄雌両方の哺乳類における不妊症の確立された原因です。[ 13 ]プロラクチンはGnRHニューロンを抑制し、その結果、LH、FSH、および性ステロイドの放出を抑制します。プロラクチンによるGnRH放出抑制のメカニズムは十分に解明されていません。[ 13 ] マウスでは、プロラクチン受容体がGnRHニューロンのごく一部に発現しており、GnRH放出に直接的な抑制効果を持つと考えられている。最近の研究では、プロラクチンによるGnRH抑制を媒介するキスペプチンの役割が明らかになり、外因性キスペプチンを用いた高プロラクチン血症誘発性LHパルス抑制の有意な減少を示し、GnRH抑制の治療に有望であることが示された。[ 14 ]ドーパミン、オピオイド、ニューロペプチドY、γ-アミノ酪酸などの他の神経伝達物質によって媒介されるGnRHニューロンの間接的な抑制を示唆する証拠がある。[ 13 ] 高用量のグルココルチコイドおよびオピオイド鎮痛薬の使用は、GnRH合成の抑制につながる可能性がある。[ 15 ] オピオイド受容体は視床下部に存在し、オピオイドと結合すると、GnRHの正常な拍動性分泌が減少し、その結果、HHが引き起こされる。[ 15 ] 生理的用量を超えるグルココルチコイドによる慢性治療は、LHレベルの上昇を伴わずにテストステロンの著しい減少をもたらし、誘発性HHの中枢メカニズムを示唆している。[ 15 ]
HH の臨床症状は、発症時期と欠陥の重症度によって異なります。[ 12 ] GnRH レベルを測定する診断検査は困難です。これは、GnRH が下垂体門脈系内に留まっている場合、半減期が 2〜4 分と短いためです。[ 8 ] そのため、GnRH レベルは血液検査によって間接的にチェックされます。[ 16 ]これらの血液検査では、プロラクチン、エストラジオール、テストステロン、TSH などのホルモンのレベルを測定しますが、特に HH では完全にまたは部分的に欠乏する LH と FSH のレベルを測定します。[ 16 ]外因性 GnRH は診断ツールとして使用できます。患者が視床下部 GnRH 欠乏症の場合、外因性 GnRH に反応して LH と FSH が徐々に現れますが、下垂体性 HH の場合は最小限の反応しか生じません。[ 17 ] 通常、CHHは思春期の発達の欠如により思春期に診断されますが、男児新生児で診断されることもあります。CHHの臨床症状には、18歳までに思春期が来ないこと、二次性徴の発達が不十分であること、または不妊症が含まれます。[ 12 ]
CHH の男性では、インヒビン B はセルトリ細胞数のマーカーであるため、血清インヒビン B レベルは通常非常に低い。[ 3 ]女性の場合、CHH は原発性無月経 によって最も一般的に明らかになる。乳房の発達は様々で、陰毛が存在する場合と存在しない場合がある。[ 17 ]停留精巣（精巣下降不全）と小陰茎を 伴う男性新生児では、GnRH 欠乏の兆候として CHH が診断されることがある。 [ 3 ] 女性新生児には CHH の明確な兆候はない。[ 3 ] CHH のもう 1 つの臨床徴候、より具体的にはカルマン症候群は、嗅板上の GnRH ニューロンの移動の変化による嗅覚の欠如である。カルマン症候群は、嗅球と嗅溝の不規則な形態または無形成を伴う MRI 画像によっても示されることがある。 CHHは孤立性疾患であるため、他のすべての軸において下垂体前葉機能は正常でなければならない。[ 12 ] 下垂体前葉機能を検査することは、HHが高プロラクチン血症によるものかどうかを特定するのに役立つ。[ 17 ]
HH療法の目標は、思春期の発達、性機能、生殖能力、骨の健康、および精神的健康を促進することです。[ 3 ] 男性にはテストステロン療法、女性にはエストラジオール療法が用いられ、生殖器の発達、二次性徴の発達、骨端板の成長と閉鎖、および性機能の改善に役立てられます。[ 12 ] この療法では生殖能力は回復しません。精子形成と卵胞形成にはゴナドトロピンが必要だからです。生殖能力が必要な場合は、パルス状GnRH療法またはゴナドトロピン療法が必要です。[ 12 ]
ゴナドトロピン療法では、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）とFSHを使用します。男性の場合、hCGはライディッヒ細胞を刺激してテストステロンを産生させ、血漿および精巣内のレベルを上昇させます。テストステロンのレベルが上昇すると、性活動、性欲、および全体的な健康状態が改善されるはずです。[ 1 ] FSHの投与は、セルトリ細胞に作用して精子形成を誘発するために必要です。FSHは、質の高い精子を多数産生し続けるために必要です。HH男性に対するゴナドトロピン療法は、通常、受精に必要な精子を生成することができますが、精子数は依然として正常より低いままです。[ 1 ]
女性におけるゴナドトロピン療法の目的は、排卵を誘発することです。これは、FSH投与に続いてhCGまたはLHを投与することで排卵を誘発することによって達成されます。FSHは顆粒膜細胞を刺激して卵胞の成熟を促し、LHは黄体細胞に作用してステロイドを産生させ、卵胞の成熟を助け、子宮内膜を妊娠に適した状態に整えます。
高プロラクチン血症によるAHHの場合、GnRH分泌を改善するためにドーパミン作動薬が使用されます。ドーパミンは下垂体前葉内の乳腺細胞のD2受容体に結合します。 [ 13 ] これによりプロラクチンの分泌が抑制され、GnRH分泌の直接的および間接的な抑制が軽減されます。
10～20％の症例では、治療後に持続的な妊孕性とステロイド産生が認められ、性腺刺激ホルモン欠乏性性腺機能低下症が改善することがある。この改善のメカニズムは不明であるが、GnRH放出細胞内に何らかの神経可塑性があると考えられている。 [ 8 ]