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| モノクローナル抗体 | |
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| タイプ | 全抗体 |
| ソース | ヒト化（マウスから） |
| 臨床データ | |
| 商号 | カドシラ |
| その他の名前 | アド-トラスツズマブ エムタンシン、トラスツズマブ-DM1、T-DM1 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a613031 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内注入 |
| 薬物クラス | 抗腫瘍剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 該当なし |
| タンパク質結合 | 93% (試験管内) |
| 代謝 | 肝臓（CYP3A4 / 3A5媒介） |
| 消失半減期 | 4日間 |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム SID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 6448 H 9948 N 1720 O 2012 S 44 ·(C 47 H 62 ClN 4 O 13 S) n [引用が必要] |
| モル質量 | 148.5 kg/mol [要出典] |
  （これは何ですか？）（確認） | |
トラスツズマブ エムタンシン[7] [8]は、Kadcyla というブランド名で販売されており、ヒト化モノクローナル抗体トラスツズマブ（ハーセプチン）と細胞傷害性薬剤DM1が共有結合した抗体薬物複合体です。[9] [10] [11] [12]トラスツズマブ単独ではHER2受容体に結合して癌細胞の増殖を停止しますが、トラスツズマブ エムタンシンは受容体を介した細胞内への移行を経てリソソームで異化され、そこで DM1 含有異化産物が放出され、続いてチューブリンに結合して有糸分裂停止および細胞死を引き起こします。[13]トラスツズマブが HER2 に結合すると、受容体のホモ二量体化またはヘテロ二量体化（HER2/HER3）が防止され、最終的にMAPKおよびPI3K/AKT細胞シグナル伝達経路の活性化が阻害されます。モノクローナル抗体はHER2を標的とし、HER2は癌細胞でのみ過剰発現しているため、この複合体は細胞傷害性薬剤DM1を腫瘍細胞に特異的に送達する。[14]この複合体はT-DM1と略される。
トラスツズマブ単独ですでに耐性のある進行HER2陽性乳がんの女性を対象としたEMILIA臨床試験[15]では、ラパチニブとカペシタビンの併用と比較して、全生存期間の中央値が5.8か月（30.9か月対25.1か月）改善しました。[14]この試験に基づいて、米国食品医薬品局（FDA）は2013年2月22日に販売を承認しました。[16] [17] [18]
トラスツズマブ エムタンシンはジェネンテック社によって開発され、ロンザ社によって製造されています。[19]
医療用途
米国では、トラスツズマブ エムタンシンは、トラスツズマブとタキサン（パクリタキセルまたはドセタキセル）による治療を受けたことがあり、すでにmBCの治療を受けているか、補助療法から6か月以内に腫瘍が再発した患者のHER2陽性転移性乳がん（mBC）の治療薬として承認されました。[20] [5]
この承認は、トラスツズマブとタキサン系化学療法による治療を受けた切除不能な局所進行性または転移性HER2陽性乳がん患者991人を対象に、トラスツズマブ エムタンシンとカペシタビン（ゼローダ）＋ラパチニブ（タイケルブ）の併用を比較した第III相臨床試験であるEMILIA試験[15]に基づいています。 [15]この試験では、トラスツズマブ エムタンシンで治療した患者の無増悪生存期間の改善（中央値9.6か月対6.4か月）に加え、全生存期間（中央値30.9か月対25.1か月）および安全性の改善が示されました。[14]
副作用
臨床試験では、トラスツズマブ エムタンシンの最も一般的な副作用は、疲労、吐き気、筋骨格痛、血小板減少症（血小板数の低下）、頭痛、肝酵素値の上昇、便秘でした。[5]
EMILIA試験中に確認された重篤な有害事象には、肝毒性（肝臓障害）（稀に肝不全、肝性脳症、結節性再生性過形成を含む） 、心臓障害（左心室機能障害） 、間質性肺疾患（急性間質性肺炎を含む）、血小板減少症、末梢神経障害などがある。[5]全体的に、トラスツズマブ エムタンシンは、対照治療であるラパチニブ（タイケルブ）とカペシタビン（ゼローダ）の併用よりも忍容性が良好で、トラスツズマブ エムタンシン群の患者の43%が重篤な毒性作用を経験したのに対し、ラパチニブ/カペシタビンの併用投与を受けた患者では59%であった。さらに、ラパチニブまたはカペシタビンの併用投与を受けた患者よりも、有害作用のために治療を中止しなければならなかった患者が少なかった。[5] トラスツズマブ・エムタンシンを投与された患者では貧血、血小板数減少、末梢神経障害がより一般的であったのに対し、心臓障害や嘔吐、下痢、口内炎などの胃腸障害はラパチニブ/カペシタビンを投与された患者でより一般的であった。[5]
米国では、トラスツズマブ・エムタンシンは妊婦に投与した場合、肝毒性、心臓障害（左室駆出率の低下）、胎児への悪影響について黒枠警告が出されている。 [5] [18]
化学的性質
トラスツズマブ エムタンシンは抗体薬物複合体（ADC）であり、モノクローナル抗体と低分子薬物の組み合わせです。トラスツズマブ エムタンシンの各分子は、細胞傷害性 メイタンシノイドであるDM1の分子がいくつか結合した単一のトラスツズマブ分子で構成されています。[21] SMCC、またはスクシニミジルトランス-4-（マレイミジルメチル）シクロヘキサン-1-カルボキシレートは、ヘテロ二官能性架橋剤であり、スクシニミドエステルとマレイミドの2つの反応性官能基を含む化学試薬の一種です。SMCCのスクシニミド基はトラスツズマブ分子のリジン残基の遊離アミノ基と反応し[検証失敗] 、SMCCのマレイミド部分はDM1の遊離スルフィドリル基に結合して、抗体とDM1の間に共有結合を形成します。トラスツズマブ分子1個あたり0～8個のDM1分子（平均3.5個）が結合している可能性がある。[21] [22] DM1は細胞微小管のプラス端に結合し、標的腫瘍細胞の細胞分裂を阻害する。[23]
歴史
2013年、トラスツズマブ エムタンシンは、以前にトラスツズマブとタキサンを単独または併用で投与されたHER2陽性転移性乳がんの成人の治療薬として米国で承認されました。[18] [20]
臨床研究中はT-DM1と呼ばれていたトラスツズマブ・エムタンシンは、FDAの優先審査プログラムに基づいて審査されました。[18]
トラスツズマブ エムタンシンの安全性と有効性は、トラスツズマブ エムタンシンまたはラパチニブと別の化学療法薬であるカペシタビンの併用投与にランダムに割り当てられた 991 人の患者を対象とした臨床試験で評価されました。[18]患者は、がんが進行するか、副作用が耐えられなくなるまで治療を受けました。[18]この研究は、がんが進行せずに患者が生存する期間である無増悪生存期間と、患者が死亡するまでの期間である全生存期間を測定するように設計されました。[18]
結果によると、トラスツズマブ エムタンシンで治療した患者の無増悪生存期間の中央値は9.6か月であったのに対し、ラパチニブとカペシタビンの併用で治療した患者では6.4か月であった。[18 ]全生存期間の中央値は、トラスツズマブ エムタンシン群で30.9か月、ラパチニブとカペシタビンの併用群で25.1か月であった。[18]
米国食品医薬品局（FDA）は2013年2月にトラスツズマブ・エムタンシンを承認し、カドサイラの申請をジェネンテック社に許可した。[18] FDAはトラスツズマブ・エムタンシンの優先審査および画期的治療薬指定の申請を許可した。[24]
2013年にトラスツズマブ エムタンシンは英国[4]とEU [6]で承認されました。
2019年、トラスツズマブ・エムタンシンは、術前タキサンとトラスツズマブをベースとした治療後に残存浸潤性疾患を有するHER2陽性早期乳がん（EBC）患者の術後補助療法として米国で承認されました。[24]
承認は、HER2陽性EBC患者1486人を対象としたランダム化多施設共同非盲検試験であるKATHERINE（NCT01772472 [25] ）に基づいています。 [24]乳房腫瘍サンプルは、中央検査室でVentanaのPATHWAY抗HER2-/neu（4B5）ウサギモノクローナル一次抗体またはINFORM HER2デュアルISH DNAプローブカクテルアッセイを使用して決定された3+ IHCまたはISH増幅比≥ 2.0として定義されるHER2過剰発現を示す必要がありました。[24]患者は、乳房および/または腋窩リンパ節に残存浸潤性腫瘍があり、術前タキサンおよびトラスツズマブベースの治療を受けている必要がありました。[24]患者は、地域のガイドラインに従って試験治療と同時に放射線療法および/またはホルモン療法を受けました。 [ 24]患者は、トラスツズマブ エムタンシン3.6 mg/kgを静脈内投与するか、トラスツズマブ6 mg/kgを21日周期の1日目に静脈内投与するかに無作為に（1：1）割り付けられ、14周期にわたって投与された。[24]
試験の主要評価項目は、無浸潤性疾患生存期間（IDFS）であり、ランダム化の日から、同側浸潤性乳癌の再発、同側局所または領域浸潤性乳癌の再発、遠隔再発、対側浸潤性乳癌、またはあらゆる原因による死亡が最初に発生するまでの期間と定義されました。[24]中央値40か月の追跡調査後、試験では、トラスツズマブ エムタンシンを投与された患者はトラスツズマブを投与された患者と比較して、IDFSが統計的に有意に改善したことが示されました（HR 0.50、95% CI: 0.39、0.64、p<0.0001）。[24] IDFS分析の時点では、全生存率のデータは成熟していませんでした。[24]
社会と文化
経済
英国では、トラスツズマブ エムタンシンは、諮問機関であるNICEによって国民保健サービスでの使用が推奨されなかったが、これはロシュ社と受け入れ可能な価格合意に達することができなかったためと報じられている。[26]当初の費用は1か月あたり5,900ポンドであった。[27]また、NICEは1QALYあたり166,000ポンドと見積もった[28] （通常の上限を大幅に上回る）。トラスツズマブエムタンシンはイングランドNHSがん治療薬基金によって資金提供されてきたが、2015年1月に承認リストから削除することが提案された。[29]ロシュ社との秘密の割引が合意された後、がん治療薬基金は引き続き資金を提供する予定である。[27]
2017年6月、NHS連合とNHS最高経営責任者サイモン・スティーブンスは、NHSがロシュと価格協定を結んだ後、限られた数の女性にトラスツズマブ・エムタンシンを提供すると発表した。[30]
名前
2013年、トラスツズマブ エムタンシンは、2009年に発行された元の米国公認名（USAN）である「トラスツズマブ エムタンシン」ではなく、「アド-トラスツズマブ エムタンシン」という一般名で米国で承認されました。 [20]トラスツズマブは抗HER2抗体であり、エムタンシンはリンカー薬（SMCC-DM1）を指します。 「アド-」接頭辞は、調剤ミスを防ぐためにFDAの要請により追加されました。[31] [20] [32]前臨床開発および臨床試験中、この薬はトラスツズマブ-DM1またはトラスツズマブ-MCC-DM1（エムタンシンのコード名にちなんで）とも呼ばれ、どちらもT-DM1と略され、コード名PRO132365で知られていました。[11]
研究
臨床試験
2013 年以降、さらにいくつかの臨床試験が行われています。
- 転移性乳がんの第一選択治療：MARIANNE研究[33]では、HER2陽性切除不能な局所進行性または転移性乳がん患者に対する第一選択治療として、タキサン（ドセタキセルまたはパクリタキセル）＋トラスツズマブとT-DM1とT-DM1＋ペルツズマブを比較しています。2014年12月19日、ロシュ社はMARIANNE研究の結果を報告しました。カドサイラを含むいずれの治療も、ハーセプチンと化学療法と比較して無増悪生存率を有意に改善しませんでした。[34]
- HER2陽性胃がんに対する第III相試験では、T-DM1と医師が選択したタキサン（ドセタキセルまたはパクリタキセル）を比較した。[35] 2015年10月22日、ロシュ社と共同開発者のイミュノジェン社は、トラスツズマブ エムタンシンが、 HER2陽性進行胃がんの二次治療を検討する第II/III相GATSBY試験で主要評価項目を達成できなかったことを明らかにした。 [36]
- TH3RESA研究は、トラスツズマブとラパチニブによる治療を受けたHER2陽性転移性乳がん患者を対象に、T-DM1と医師の選択による治療を比較している。[37] TH3RESAの中間結果では、無増悪生存期間が3か月から6か月に倍増することが示唆されている。 [38]
参考文献
- ^ 妊娠中および授乳中の使用
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
- ^ 「Kadcyla®（トラスツズマブ エムタンシン）」www.guildlink.com.au . 2024年7月27日閲覧。
- ^ ab 「Kadcyla 100 mg Powder for Concentrate for Solution for Infusion - Summary of Product Characteristics (SmPC)」。electronic medicines compendium (emc) 2019年11月19日。2019年12月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年12月3日閲覧。
- ^ abcdefg 「Kadcyla- ado-trastuzumab emtansine injection, powder, lyophilized, for solution」。DailyMed。2019年5月16日。 2019年12月4日閲覧。
- ^ ab 「Kadcyla EPAR」。欧州医薬品庁（EMA）。2018年9月17日。
- ^ Niculescu-Duvaz I (2010年6月). 「HER2+転移性乳がんの治療のための抗体薬物複合体、トラスツズマブ・エムタンシン」. Curr. Opin. Mol. Ther . 12 (3): 350–60. PMID 20521224.
- ^ USAN Council (2009). 「USAN Councilが採用した非商標名に関する声明：トラスツズマブ エムタンシン」（PDF）。米国医師会。 2012年9月28日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2013年2月22日閲覧。
- ^ LoRusso PM、Weiss D、Guardino E、Girish S、Sliwkowski MX (2011 年 10 月)。「トラスツズマブ エムタンシン: ヒト上皮成長因子受容体 2 陽性癌に対する開発中のユニークな抗体薬物複合体」。Clin . Cancer Res . 17 (20): 6437–47. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-11-0762 . PMID 22003071。
- ^ Poon, Kirsten Achilles (2010 年 5 月 6 日). 抗体薬物複合体の安全性評価(PDF) .医薬品開発: 小分子から生物製剤まで. NorCal Society of Toxicology 2010 Spring Meeting. 2014 年 4 月 13 日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2013年2 月 23 日閲覧。
- ^ ab 「トラスツズマブ エムタンシン」。国立がん研究所（NCI） 。 2013年2月23日閲覧。
- ^ 「FDA、転移性乳がんに対するジェネンテックのトラスツズマブ-DM1（T-DM1）BLAの迅速承認を拒否」（プレスリリース）。ジェネンテック。2010年8月27日。 2013年2月23日閲覧。
- ^ Teicher BA、Doroshow JH (2012年11月)。「抗体薬物複合体の将来性」。N . Engl. J. Med . 367 (19): 1847–8. doi :10.1056/NEJMe1211736. PMID 23134386。
- ^ abc Verma S, Miles D, Gianni L, et al. (2012年11月). 「HER2陽性進行乳がんに対するトラスツズマブ エムタンシン」. N. Engl. J. Med . 367 (19): 1783–91. doi :10.1056/NEJMoa1209124. PMC 5125250. PMID 23020162 .
- ^ abc ClinicalTrials.govの「HER2 陽性の局所進行性または転移性乳がん患者におけるトラスツズマブ エムタンシンとカペシタビン + ラパチニブの併用療法の比較研究 (EMILIA)」の臨床試験番号NCT00829166
- ^ 「第3相EMILIA試験の新データによると、ロシュ社のトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）はHER2陽性転移性乳がん患者の生存率を大幅に改善した」（プレスリリース）。ホフマン・ラ・ロシュ。2012年8月27日。2021年11月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2013年2月23日閲覧。
- ^ Pollack A (2013年2月22日). 「FDAが進行性乳がんの新薬を承認」ニューヨークタイムズ. 2013年2月22日閲覧。
- ^ abcdefghijk 「FDA、乳がん後期の新しい治療法を承認」（プレスリリース）。米国食品医薬品局（FDA）。2013年2月22日。2017年1月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2013年2月22日閲覧。
この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ Franklin J (2014年7月24日). 「ロンザの利益は医薬品製造のアウトソーシングにより増加」ロイター. 2014年7月28日閲覧。
- ^ abcde 「薬剤承認パッケージ：ado-trastuzumab emtansine」。米国食品医薬品局（FDA）。2013年2月22日。2019年12月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年12月3日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ ab Girish S, Gupta M, Wang B, et al. (2012年5月). 「トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）の臨床薬理学：HER2陽性癌の治療薬として開発中の抗体薬物複合体」Cancer Chemother. Pharmacol . 69 (5): 1229–40. doi :10.1007/s00280-011-1817-3. PMC 3337408. PMID 22271209 .
- ^ Lewis Phillips GD、Li G、Dugger DL、他 (2008 年 11 月)。「抗体細胞傷害性薬物複合体であるトラスツズマブ DM1 による HER2 陽性乳がんの標的化」。Cancer Res . 68 (22): 9280–90. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1776 . PMID 19010901。
- ^ Lopus M (2011年8月). 「抗体-DM1複合体の癌治療薬としての利用」. Cancer Letters . 307 (2): 113–118. doi :10.1016/j.canlet.2011.03.017. PMC 3105156. PMID 21481526 .
- ^ abcdefghij 「FDA、早期乳がん治療薬としてアドトラスツズマブ・エムタンシンを承認」。米国食品医薬品局（FDA）（プレスリリース）。2019年5月6日。2019年9月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年12月3日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ ClinicalTrials.govの「術前療法後に乳房または腋窩リンパ節に残存腫瘍を有する HER2 陽性乳がん患者に対する補助療法としてのトラスツズマブ エムタンシンとトラスツズマブの比較研究 (KATHERINE)」の臨床試験番号NCT01772472
- ^ Triggle N (2014年8月8日). 「NHS、乳がんの新薬カドサイラにノーと回答」BBCニュースオンライン. 2014年8月8日閲覧。
- ^ ab 乳がん治療薬カドサイラ、製造元が価格を下げたためNHSで販売継続へ。2015年11月
- ^ “Pressure grows on Roche to lower breast cancer drug price. Aug 2014”. 2021年6月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年11月13日閲覧。
- ^ 「デイビッド・キャメロンの旗艦的がん治療薬基金はNHS資金の無駄遣い」。ガーディアン。2015年1月10日。 2015年1月11日閲覧。
- ^ 「NHSの方針転換により乳がん治療薬カドサイラの使用が承認される」NursingNotes 2017年6月16日。2019年6月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年6月16日閲覧。
- ^ 「医薬品安全性情報：FDAは、乳がん治療薬カドサイラ（アドトラスツズマブ エムタンシン）の一般名に関する混乱から生じる潜在的な投薬ミスについて警告」米国食品医薬品局（FDA） 2016年1月16日。2019年12月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年12月3日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ Kim TE、Pazdur R (2013)。規制措置に関する概要レビュー(PDF) (技術レポート)。米国食品医薬品局。p. 8。2013年2月22日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ ClinicalTrials.govの「転移性乳がん患者を対象に、トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）とペルツズマブ/ペルツズマブ プラセボの併用とトラスツズマブ（ハーセプチン）とタキサンの併用を比較する試験（MARIANNE）」の臨床試験番号NCT01120184。2013年 2 月 23 日閲覧。
- ^ ロシュ社、未治療の進行性HER2陽性乳がん患者を対象とした第3相MARIANNE試験の最新情報を発表（PDF） 、2014年、 2015年9月24日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ、 2015年1月16日閲覧
- ^ ClinicalTrials.govの「進行胃がん患者におけるトラスツズマブ エムタンシンとタキサンの比較研究」の臨床試験番号NCT01641939。2013年 2 月 23 日閲覧。
- ^ 「ロシュ社のカドサイラ、胃がんに対する第2/3相試験に失敗」。遺伝子工学とバイオテクノロジーニュース。2015年10月22日。2015年10月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年5月26日閲覧。
- ^ ClinicalTrials.govの「HER2陽性乳がん患者で、HER2誘導療法（TH3RESA）を少なくとも2回受けた患者に対するトラスツズマブ エムタンシンと医師の選択による治療との比較研究」の臨床試験番号NCT01419197。2013年2月23日閲覧。
- ^ TDM-1 は重篤な治療を受けた乳がん患者に効果的。2013 年 10 月
外部リンク
- 「トラスツズマブ エムタンシン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
