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| サイトカイン放出症候群 | |
|---|---|
| その他の名前 | 輸液関連反応（IRR）、輸液反応、[1]サイトカインストーム[2] |
| 専門 | 免疫学 |
免疫学において、サイトカイン放出症候群（CRS ）は、感染症や特定の薬剤など、さまざまな要因によって引き起こされる全身性炎症反応症候群（SIRS）の一種です。 [3]これはサイトカインストーム症候群（CSS）[4]を指し、大量の白血球が活性化されて炎症性サイトカインを放出し、それがさらに多くの白血球を活性化するときに発生します。CRSは、一部のモノクローナル抗体薬や養子T細胞療法の副作用でもあります。[5] [6]薬剤の結果として発生する場合は、注入反応としても知られています。[1]
サイトカインストームという用語はCRSと互換的に使用されることが多いが、臨床表現型は似ているにもかかわらず、その特徴は異なる。治療の結果としてCRSの症状が発生する場合、治療後数日または数週間まで遅延される可能性がある。即時発症CRSはサイトカインストームであるが[7]、 CRSの重症例もサイトカインストームと呼ばれている。[2]
兆候と症状
症状としては、変動しやすい発熱、疲労、食欲不振、筋肉痛や関節痛、吐き気、嘔吐、下痢、発疹、速い呼吸、心拍数の増加、低血圧、発作、頭痛、混乱、せん妄、幻覚、震え、協調運動障害などがあります。[5]
臨床検査および臨床モニタリングでは、血中酸素濃度の低下、脈圧の上昇、心拍出量の増加（初期）、心拍出量の低下の可能性（後期）、血中窒素化合物濃度の上昇、Dダイマーの上昇、トランスアミナーゼの上昇、第I因子の欠乏および過度の出血、ビリルビン値の正常値より高いことが示されています。[5] [8]
原因
CRSは、 B細胞、T細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、樹状細胞、単球などの多数の白血球が活性化され、炎症性サイトカインを放出し、病原性炎症の正のフィードバックループでより多くの白血球を活性化するときに発生します。[5]免疫細胞は、受容体-リガンド相互作用を介してストレスを受けた細胞や感染した細胞によって活性化されます。[9]
これは、免疫系が病原体と戦っているときに起こり、免疫細胞によって産生されたサイトカインが、炎症や感染部位にT細胞や炎症性単球（マクロファージに分化）などのエフェクター免疫細胞をさらに動員するためです。さらに、炎症誘発性サイトカインが免疫細胞上の同族受容体に結合すると、活性化とさらなるサイトカイン産生の刺激が起こります。[10]
キメラ抗原受容体で改変した自己T細胞の養子細胞移植（CAR-T細胞療法）もCRSを引き起こす。[5] CAR-T関連CRS患者の血清サンプルでは、IL-6、IFN-γ、IL-8（CXCL8）、IL-10、GM-CSF、MIP-1α / β、MCP-1（CCL2）、CXCL9、CXCL10（IP-10）の上昇が認められる。[11] CRSに対するCAR-T注入後36時間に最も予測力のあるバイオマーカーは、38.9℃（102℉）以上の発熱と血清中のMCP-1の上昇である。[12] CRSで上昇するサイトカインの多くは、CAR-T細胞ではなく、T細胞を介した活性化メカニズムによって病原性が認可された骨髄細胞によって産生される。例えば、試験管内共培養実験では、IL-6、MCP-1、MIP-1はCAR-T細胞ではなく、炎症性骨髄系細胞によって産生されることが実証されています。[13] 生体内モデルでは、リンパ球と骨髄系細胞の両方に欠陥のあるNSG（NOD/SCID/γ鎖欠損マウス）は、CAR-T細胞注入後にCRSを発症しないことが実証されています。[14]
養子T細胞療法に加えて、移植片対宿主病（GVHD）、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症、エボラ出血熱、鳥インフルエンザ、天然痘、全身性炎症反応症候群（SIRS）など、多くの感染症および非感染性疾患で重度のCRSまたはサイトカイン反応が発生する可能性があります。[15]
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2 （SARS-CoV-2）は、ほとんどの人では早期急性期の抗ウイルス反応によって十分に排除されますが、一部の人は炎症性亢進状態に進行し、生命を脅かす肺の障害を伴うことがよくあります。この全身性の炎症亢進により、肺と心臓に炎症性リンパ球と単球の浸潤が起こり、ARDSと心不全を引き起こします。[16 ] 劇症COVID-19とARDSの患者は、CRP、LDH、IL-6、フェリチンの上昇など、CRSの古典的な血清バイオマーカーを示します。[17]
血球貪食性リンパ組織球症およびエプスタイン・バーウイルス関連血球貪食性リンパ組織球症は、サイトカインの極端な上昇によって引き起こされ、重篤なサイトカイン放出症候群の一種とみなすことができます。[18]
医薬品
サイトカイン反応症候群は、 CD20抗体リツキシマブやCD19 CAR T細胞チサゲンレクロイセルなどの特定の薬剤によっても誘発される可能性があります。実験薬TGN1412（別名セラリズマブ）は、第I相試験で6人の参加者に投与されたときに極めて重篤な症状を引き起こしました。[2] Coleyによると、制御された限定的なCRSは、混合細菌ワクチン（MBV）による積極的な発熱療法によって引き起こされ、腫瘍学および特定の慢性疾患に使用されます。[19] CRSは、COVID-19ワクチン（Frontiers of Immunology 2022 13：967226）などの生物学的治療薬や、白血球上の受容体を介して免疫系を抑制または活性化することを目的としたモノクローナル抗体でも発生し ています。抗CD52抗体で血液がんや多発性硬化症、臓器移植の治療に使用されるアレムツズマブ、および抗CD20抗体で血液がんや自己免疫疾患の治療に使用されるリツキシマブはいずれもCRSを引き起こします。 [5]
診断
CRSは病気自体の症状と区別する必要があり、薬物の場合は他の副作用と区別する必要があります。例えば、腫瘍崩壊症候群には異なる介入が必要です。2015年時点では、客観的な検査がなかったため、鑑別診断は医師の判断に依存していました。[5]
分類
CRSは全身性炎症反応症候群の一種であり、一部の薬剤の副作用である。 [5]
2010年に発行されたバージョン4.03のCRSの有害事象分類のための共通用語基準は以下のとおりである。 [5] [20]
防止
一部の薬剤によって引き起こされる重度のCRSは、低用量の使用、ゆっくりと注入、薬剤投与前および投与中に抗ヒスタミン薬またはコルチコステロイドを投与することで予防できます。 [5]
臨床前候補薬がCRSを引き起こすリスクを理解し、第I相試験の投与量を導くためにin vitroアッセイが開発されており、規制当局は治験薬申請においてこのような試験結果を確認することを期待している。 [2] [21]
改良チャンドラーループモデルは、輸液反応を評価するための前臨床ツールとして使用することができます。[22]
管理
軽度のCRSの治療は支持療法で、発熱、筋肉痛、疲労などの症状に対処します。中等度のCRSでは、血圧を上げるために酸素療法と水分補給、降圧剤の投与が必要です。中等度から重度のCRSでは、コルチコステロイドなどの免疫抑制剤の使用が必要になる場合がありますが、免疫系を活性化することを目的とした薬剤の効果を打ち消さないように判断する必要があります。[5]
抗IL-6モノクローナル抗体であるトシリズマブは、回顧的症例研究データに基づいて、ステロイド抵抗性CRSの治療薬としてFDAの承認を受けた。[5] [6]
抗GM-CSFモノクローナル抗体であるレンジルマブも、骨髄細胞の活性化を抑制し、IL-1、IL-6、MCP-1、MIP-1、IP-10の産生を減少させることで、サイトカイン放出を管理する効果があることが臨床的に証明されています。 [23] [24]さらに、可溶性サイトカイン阻害剤であるため、GM-CSFの血清レベルは上昇しません（トシリズマブとIL-6で見られる現象）。 [25]
ARDS患者の重度のCRSの治療に頻繁に使用されているが、コルチコステロイドとNSAIDは臨床試験で評価されており、肺の力学、ガス交換、または早期のARDSの有益な結果に対する効果は示されていない。[15]
疫学
重度のCRSはまれです。軽度および中等度のCRSは免疫調節抗体療法およびCAR-T療法の一般的な副作用です。[6]
研究
CRS における過剰炎症を抑制するための重要な治療ターゲットは、IL-1、IL-6、GM-CSF です。生体内モデルでは、GM-CSF ノックアウト CAR-T 細胞はマウスで CRS を誘発しないことがわかりました。しかし、IL-1 ノックアウトおよび IL-6 ノックアウト ホスト (それぞれ骨髄細胞に IL-1 と IL-6 が欠乏している) は、野生型 CAR-T 細胞の投与後に CRS の影響を受けやすくなりました。[14]これは、IL-1 と IL-6 の遮断は骨髄由来サイトカインであるため、炎症カスケードの下流に遠すぎるためであると考えられます。さらに、トシリズマブ（抗IL-6Rモノクローナル抗体）は抗炎症作用や解熱作用があるかもしれないが、受容体を飽和させることで血清中のIL-6濃度を上昇させ、サイトカインを血液脳関門（BBB）を越えて送り込み、神経毒性を悪化させることがわかっている。[26]レンジルマブによるGM-CSFのモノクローナル抗体阻害は、抗白血病効果を維持しながら、マウスをCAR-T関連CRSおよび神経毒性から保護することが実証されている。[27]
参照
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この記事には、米国保健福祉省の有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン v4.03 (PDF)のパブリック ドメイン資料が組み込まれています。