レンジルマブ

レンジルマブ
モノクローナル抗体
タイプ	全抗体
ソース	人間
ターゲット	ヒトコロニー刺激因子2
臨床データ
その他の名前	KB003
ATCコード	なし;
識別子
CAS番号	1229575-09-0;
ケムスパイダー	なし;
ユニ	IE4X6497XK;
ケッグ	D11236;
化学および物理データ
式	C 6474 H 10024 N 1748 O 2010 S 42
モル質量	145 852 .15 グラムモル−1

レンジルマブ（INN ;開発コードKB003）^[1]は、コロニー刺激因子2（CSF2）/顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF ）を標的とするヒト化モノクローナル抗体（クラスIgG1κ）^[2]です。

前臨床証拠と臨床データから、GM-CSF が重篤かつ生命を脅かすキメラ抗原受容体 T 細胞(CAR-T) 関連サイトカイン放出症候群(CRS) を引き起こす全身炎症経路の重要な開始因子であることが示唆されています。GM-CSF は、標的細胞を認識すると CAR-T 細胞によって産生され、骨髄細胞を活性化して単球走化性タンパク質 1 (MCP-1) とその受容体 (CCR2) を産生させます。^[3]^[4] GM-CSF ノックアウト CAR-T 細胞はマウスを CRS から保護しますが、野生型 CAR-T 細胞を投与された IL-6 ノックアウトマウスは CRS から保護されませんでした。^[5]さらに、GM-CSFノックアウトCAR-T細胞を注入されたマウスは、野生型CAR-T細胞を注入されたマウスよりもMCP-1、IL-6、MIG、およびMIP-1の血清レベルが有意に低く、炎症カスケードの早期にGM-CSFシグナル伝達の役割を実証しています。患者由来異種移植モデルでのレンジルマブの投与は、抗白血病効果を維持しながら、マウスのCRSと神経毒性を大幅に軽減しました。 ^[6]MDアンダーソンがんセンターを含む多施設第I/II相試験では、Kiteと共同でレンジルマブをCRSおよび神経毒性の予防として評価し、現在募集中です。^[7]

さらに、GM-CSFは、造血同種移植後の移植片対宿主病（GVHD）における宿主およびドナー由来骨髄細胞のドナーT細胞ライセンスに重要な役割を果たすことが示されています。 ^[8]^[9] GM-CSFが欠乏した同種移植を受けたマウスでは、GVHDの発症率と重症度が大幅に減少しました。^[10]チューリッヒ大学と英国の幹細胞移植IMPACTグループによる第II相試験では、急性GVHDの予防におけるレンジルマブの有効性を調査する予定であり、現在積極的に計画されています。^[11]

最近の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミックを踏まえ、肺損傷および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）のサイトカイン介在免疫病理学におけるGM-CSFの役割が調査されている。COVID-19が確認され入院した患者の血漿では、IL-1B、IL-2、GM-CSF、IFN-γ、IP-10、MCP-1、MIP-1A/B、TNFα、VEGFなど、サイトカインストームを示唆するいくつかの炎症性サイトカインの上昇がみられる。^[12]重要なことに、MCP-1、MIP-1A、IP-10（いずれもGM-CSFの下流）のレベルは、ICU入院患者の方が、入院しているがICUに入院していない患者よりも有意に高かったことがわかった。^[要出典]レンジルマブのARDSの予防と治療における有効性を評価するための第III相試験プロトコルがFDAに提出されている。^[13]

レンジルマブはヒューマニジェン社が開発中で、もともとは慢性骨髄単球性白血病（CMML）と若年性骨髄単球性白血病（JMML）の治療薬として設計された。^[14]^[15]^{[16]ヒト細胞を用いた} 試験管内研究では、レンジルマブが骨髄細胞と単球細胞に感受性を誘導できることが実証されており、この抗体がCMMLとJMMLの適応症に適用できることが示唆されている。^[17] 2017年現在、レンジルマブはCMMLの臨床試験中である。^[18]^[19] CMMLの治療薬として適用される前に、レンジルマブはコントロール不十分な喘息^[20]と関節リウマチ^[21]の治療薬として評価された。

COVID-19（新型コロナウイルス感染症

NIHはACTIV-5ビッグエフェクト試験にレンジルマブを選択しました。^[22] ^[23]

参照

参考文献

^ 「Lenzilumab - AdisInsight」。adisinsight.springer.com 。 2017年3月24日閲覧。
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^ 「KaloBios、慢性骨髄単球性白血病の治療薬としてレンジルマブの第1相試験で最初の患者に投与したことを発表」。GlobeNewswireニュースルーム。KaloBios Pharmaceuticals Inc。2017年3月24日閲覧。
^ ClinicalTrials.govの「慢性骨髄単球性白血病（CMML）の既治療患者に対するレンジルマブ（KB003）の研究」の臨床試験番号NCT02546284
^ ClinicalTrials.govの「コルチコステロイドで十分にコントロールできない喘息患者に対する KB003 の効果」の臨床試験番号NCT01603277
^ ClinicalTrials.govの「生物学的製剤が不十分な関節リウマチにおける KB003 の研究」の臨床試験番号NCT00995449
^ ClinicalTrials.gov の臨床試験番号NCT04583969
^ 「NIHの研究は、より大規模な臨床試験のための有望なCOVID-19治療法の特定を目指している」2020年10月13日。

[1] 「Lenzilumab - AdisInsight」。adisinsight.springer.com 。 2017年3月24日閲覧。

[2] 「抗ヒトCSF2治療抗体（レンジルマブ） - Creative Biolabs」www.creativebiolabs.net . 2017年3月24日閲覧。

[3] Croxford AL, et al. (2015). 「サイトカインGM-CSFはCCR2+単球の炎症性シグネチャを促進し、自己免疫を誘発する」.免疫. 43 (3): 502– 14. doi : 10.1016/j.immuni.2015.08.010 . PMID 26341401.

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[7] 「Kite 社と Humanigen 社、再発性/難治性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫における Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) と Lenzilumab の併用療法の臨床試験を評価する臨床協力を発表」(プレスリリース)。Gilead Sciences Inc.

[8] Gartlan KH, et al. (2019). 「ドナーT細胞由来GM-CSFは消化管の樹状細胞による同種抗原提示を促進する」Blood Advances . 3 (19): 2859– 2865. doi : 10.1182 /bloodadvances.2019000053. PMC 6784518. PMID 31585949.

[9] Piper C, et al. (2020). 「病原性Bhlhe40+ GM-CSF+ CD4+ T細胞はGVHD中の消化管における間接的な同種抗原提示を促進する」Blood . 135 (8): 568– 581. doi :10.1182/blood.2019001696. PMC 7033370 . PMID 31880771.

[10] Tugues S, et al. (2018). 「移植片対宿主病は、移植片対白血病免疫ではなく、GM-CSF認可骨髄細胞によって媒介される」。Science Translational Medicine。10 ( 469 ): eaat8410。doi : 10.1126 /scitranslmed.aat8410。PMID 30487251。

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[12] Huang C, et al. (2020). 「中国武漢市で2019年新型コロナウイルスに感染した患者の臨床的特徴」. The Lancet . 395 (10223): 497– 506. doi :10.1016/S0140-6736(20)30183-5. PMC 7159299. PMID 31986264 .

[13] 「ヒューマニジェン社、コロナウイルス治療薬レンジルマブの第3相臨床試験プロトコル概要をFDAに提出」ブルームバーグ、2020年。

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[15] USAN 評議会が採用した一般名に関する声明 - レンジルマブ、米国医師会。

[16] 世界保健機関(2014)。「医薬品物質の国際一般名 (INN)。提案されたINN: リスト111」(PDF)。WHO医薬品情報。28 ( 2 )。

[17] Padron E、Painter JS、Kunigal S、Mailloux AW、McGraw K、McDaniel JM、Kim E、Bebbington C、Baer M、Yarranton G、Lancet J、Komrokji RS、Abdel-Wahab O、List AF、Epling-Burnette PK (2013 年 6 月)。「GM-CSF 依存性 pSTAT5 感受性は、慢性骨髄単球性白血病の治療可能性を秘めた特徴である」。Blood。121 ( 25 ) : 5068– 77。doi : 10.1182 / blood-2012-10-460170。PMC 4347259。PMID 23632888。

[18] 「KaloBios、慢性骨髄単球性白血病の治療薬としてレンジルマブの第1相試験で最初の患者に投与したことを発表」。GlobeNewswireニュースルーム。KaloBios Pharmaceuticals Inc。2017年3月24日閲覧。

[19] ClinicalTrials.govの「慢性骨髄単球性白血病（CMML）の既治療患者に対するレンジルマブ（KB003）の研究」の臨床試験番号NCT02546284

[20] ClinicalTrials.govの「コルチコステロイドで十分にコントロールできない喘息患者に対する KB003 の効果」の臨床試験番号NCT01603277

[21] ClinicalTrials.govの「生物学的製剤が不十分な関節リウマチにおける KB003 の研究」の臨床試験番号NCT00995449

[22] ClinicalTrials.gov の臨床試験番号NCT04583969

[23] 「NIHの研究は、より大規模な臨床試験のための有望なCOVID-19治療法の特定を目指している」2020年10月13日。