バイオ医薬品

バイオ医薬品は、生物学的医薬品^[1]または生物学的製剤とも呼ばれ、生物由来の原料から製造、抽出、または半合成された医薬品です。完全合成医薬品とは異なり、ワクチン、全血、血液成分、アレルギー物質、体細胞、遺伝子治療、組織、組み換え治療用タンパク質、細胞治療で使用される生きた医薬品などが含まれます。生物学的製剤は、糖、タンパク質、核酸、またはこれらの物質の複雑な組み合わせで構成されている場合もあれば、生きた細胞または組織である場合もあります。それら（またはその前駆体または成分）は、ヒト、動物、植物、真菌、微生物などの生きた原料から分離されます。それらは、ヒトと動物の両方の医療に使用できます。^{[2] [3]}

バイオ医薬品を取り巻く用語はグループや団体によって異なり、一般的なバイオ医薬品のカテゴリー内の治療薬の異なるサブセットを指す用語が異なります。規制当局の中には、タンパク質や核酸をベースとした医薬品などの人工高分子製品を特に指して生物学的医薬品または治療用生物学的製品という用語を使用し、通常は生物源から直接抽出される血液、血液成分、ワクチンなどの製品と区別しているところもあります。^{[4] [5] [6]}バイオ医薬品学は、バイオ医薬品を扱う製薬学です。バイオ薬理学は、バイオ医薬品を研究する薬理学の分野です。最近の医薬品の分類である専門医薬品は、多くの場合生物学的製剤である高価な医薬品です。^{[7] [8] [9]}欧州医薬品庁は、「遺伝子、細胞、または組織工学に基づく」ヒト用医薬品に対して先進治療医薬品（ATMP）という用語を使用しており、 ^[10]これには遺伝子治療薬、体細胞治療薬、組織工学薬、およびそれらの組み合わせが含まれます。^{[11] EMAの文脈では、}先進治療という用語は特にATMPを指しますが、この用語はEMAの文脈以外ではむしろ非特異的です。

例えば、遺伝子や細胞に基づく生物学的製剤は、バイオメディカルやバイオメディカル研究の最前線にあることが多く、他の治療法がないさまざまな病状の治療に使用されることがあります。^[12]

獣医学および人間医学用の組み換えウイルスベースのバイオ医薬品の市場承認と販売に基づいて、作物の生産性を高め、持続可能な生産を促進するために、遺伝子組み換え植物ウイルスの使用が提案されている。^[13]

一部の管轄区域では、生物学的製剤は他の低分子医薬品や医療機器とは異なる経路で規制されています。^[14]

最も古い形態の生物製剤のいくつかは、動物、特に他の人間の体から抽出されます。重要な生物製剤には次のものがあります。^[要出典]

• 全血およびその他の血液成分
• 臓器移植と組織移植
• 幹細胞療法
• 受動免疫のための抗体（例：ウイルス感染の治療）
• ヒトの生殖細胞
• 母乳​
• 便中の微生物叢

インスリンなど、以前は動物から抽出されていた一部の生物学的製剤は、現在では組み換え DNAによって生産されることが一般的になっています。

生物製剤は、医療におけるさまざまな生物学的製品を指します。ただし、ほとんどの場合、この用語は、組み換え DNA技術を含む生物学的プロセスを使用して製造される治療薬 (承認済みまたは開発中) のクラスに限定して使用されます。これらの医薬品は通常、次の 3 つのタイプのいずれかです。

1. 体内の重要なシグナル伝達タンパク質と（ほぼ）同一の物質。例としては、血液生成を刺激するタンパク質エリスロポエチン、または「成長ホルモン」と呼ばれる成長刺激ホルモン、または生合成ヒトインスリンとその類似体などがあります。
2. モノクローナル抗体。これらは、細菌やウイルスと戦うために人間の免疫システムが使用する抗体に似ていますが、「カスタム設計」されており（ハイブリドーマ技術またはその他の方法を使用）、したがって、体内の特定の物質に対抗またはブロックするように、または特定の細胞タイプを標的にするように特別に作成できます。さまざまな病気に使用されるこのようなモノクローナル抗体の例を、下の表に示します。
3. 受容体構造（融合タンパク質）は、通常、免疫グロブリンフレームに結合した天然の受容体に基づいています。この場合、受容体は構造に詳細な特異性を与え、免疫グロブリン構造は安定性や薬理学上のその他の有用な特徴を与えます。いくつかの例を下の表に示します。

この狭義の医薬品としての生物学的製剤は、リウマチ学や腫瘍学を主として、心臓病学、皮膚科、消化器病学、神経学など、多くの医療分野に大きな影響を与えてきました。これらの分野のほとんどで、生物学的製剤は、有効な治療法がなかった疾患や、従来の治療法では不十分だった疾患など、多くの疾患の治療に重要な治療選択肢をもたらしました。しかし、生物学的療法の登場により、複雑な規制上の問題（下記参照）や、生物学的療法のコストが従来の（薬理学的）医薬品よりも大幅に高くなったことから、重大な薬剤経済学上の懸念も生じています。多くの生物学的医薬品は、関節リウマチや炎症性腸疾患などの慢性疾患の治療や、残りの人生における治療不可能な癌の治療に使用されているため、この要因は特に重要です。比較的一般的な適応症に対する典型的なモノクローナル抗体療法による治療費は、一般的に患者 1 人あたり年間 7,000 ～ 14,000 ユーロの範囲です。

関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎などの疾患に対して生物学的療法を受ける高齢患者は、生命を脅かす感染症、心血管疾患の有害事象、悪性腫瘍のリスクが高くなります。^[15]

治療用途として承認された最初の物質は、組み換え DNAによって作られた生合成「ヒト」インスリンでした。rHI とも呼ばれるこの物質は、商標名Humulinで、ジェネンテック社によって開発されましたが、イーライリリー社にライセンス供与され、1982 年から製造・販売されました。

バイオ医薬品の主な種類は次のとおりです。

• 血液因子（第 VIII 因子および第 IX 因子）
• 血栓溶解剤（組織プラスミノーゲン活性化因子）
• ホルモン（インスリン、グルカゴン、成長ホルモン、ゴナドトロピン）
• 造血成長因子（エリスロポエチン、コロニー刺激因子）
• インターフェロン(インターフェロン-α、-β、-γ)
• インターロイキンベースの製品（インターロイキン-2）
• ワクチン（B型肝炎表面抗原）
• モノクローナル抗体（各種）
• 追加製品（腫瘍壊死因子、治療用酵素）

バイオ医薬品業界による新薬研究開発投資は、2008年に652億ドルに達した。^[16]組み換えDNA技術 で作られた生物製剤の例をいくつか挙げると、

多くのワクチンは組織培養で増殖します。

ウイルス遺伝子治療では、望ましい遺伝物質を組み込むために ウイルスを人工的に操作します。

遺伝子組み換え植物ウイルスを用いたウイルス遺伝子治療は、作物の生産性を高め、持続可能な生産を促進するために提案されている。^[13]

2012年から2019年の間に多くのブロックバスター生物製剤の特許が失効したことで、バイオシミラー生産、すなわち後続生物製剤への関心が高まっています。^{[17]化学的に同一の}有効成分からなる小分子と比較すると、生物製剤ははるかに複雑で、多数の亜種で構成されています。その異質性と高いプロセス感受性のため、オリジナルおよび後続バイオシミラーは、時間の経過とともに特定の変異体に変動を示します。オリジナルおよびバイオシミラーのバイオ医薬品の安全性と臨床性能は、ライフサイクル全体を通じて同等でなければなりません。^{[18] [19]}プロセスの変動は、最新の分析ツール（液体クロマトグラフィー、免疫測定法、質量分析法など）によって監視され、各生物製剤の固有の設計空間を表します。^[要出典]

バイオシミラーは、低分子ジェネリック医薬品とは異なる規制枠組みを必要とする。21世紀の法律では、バイオシミラーの中間試験の根拠を認めることで、この問題に対処している。申請手続きでは、低分子ジェネリック医薬品よりも多くの試験が必要であるが、完全に新しい治療薬を登録する場合よりも試験は少ない。^[20]

2003年、欧州医薬品庁は、類似生物学的医薬品と呼ばれるバイオシミラーのための適応型経路を導入した。この経路は、既存の承認済み製品と製品の比較可能性の徹底的な実証に基づいている。^[21]米国では、 2010年の患者保護および医療費負担適正化法により、 FDA認可の参照生物学的製品とバイオシミラーまたは互換性があることが示された生物学的製品の簡略化された承認経路が作成された。^{[20] [22]}研究者は、バイオシミラーの導入により、患者と医療制度の医療費が削減されると楽観視している。^[17]

新しいバイオ医薬品が開発されると、企業は通常、独占製造権の付与である特許を申請します。これは、医薬品開発者がバイオ医薬品の開発にかかる投資コストを回収できる主な手段です。米国と欧州の特許法は特許の要件に関して多少異なり、欧州の要件は満たすのがより困難であると認識されています。バイオ医薬品に付与された特許の総数は、1970年代から大幅に増加しています。1978年に付与された特許の総数は30件でした。これは1995年には15,600件に上昇し、2001年までに34,527件の特許出願がありました。^[23] 2012年、米国はバイオ医薬品業界内で最も多くのIP（知的財産）生成を行い、世界で付与された特許の総数の37％を生み出しましたが、業界内にはまだ成長と革新の余地が大きくあります。米国でも、研究開発投資の信頼性を高めるために現行の知的財産制度を改正することが議論の的となっている。^[24]血液製剤や母乳などのヒト由来の生物製剤は、規制が厳しく、市場へのアクセスが非常に難しいため、顧客は一般的にこれらの製品の供給不足に直面している。これらの生物製剤を保管する施設は「バンク」と呼ばれ、顧客に製品を効果的に配布できないことが多い。^{[25]対照的に、生殖細胞のバンクは、}精子や卵子が不妊治療に簡単に使用できるため、はるかに広く普及しており、利用可能である。 ^[26]

バイオ医薬品は、微生物細胞（例えば、組換え大腸菌または酵母培養物）、哺乳類細胞株（細胞培養を参照）、植物細胞培養（植物組織培養を参照）、および光バイオリアクターを含む様々な構成のバイオリアクター内のコケ植物から製造される可能性がある。^[27]重要な懸念事項は、製造コスト（少量で高純度の製品が望ましい）と微生物汚染（細菌、ウイルス、マイコプラズマによる）である。現在試験されている製造の代替プラットフォームには、植物全体（植物由来の医薬品）がある。

バイオ医薬品の生産方法としては、遺伝子組み換え生物、特に医薬品生産のために遺伝子組み換えされた植物や動物が挙げられますが、これは議論の余地があります。この生産は、生産の失敗や、リスクや倫理的問題を認識した規制当局による監視により、投資家にとって大きなリスクとなります。バイオ医薬品作物は、非遺伝子組み換え作物、つまり医療目的以外で遺伝子組み換えされた作物との交差汚染のリスクも伴います。

この技術への潜在的なアプローチの1つは、乳、血液、または尿中にバイオ医薬品を生産できる遺伝子組み換え哺乳類を作成することです。通常は前核マイクロインジェクション法を使用して動物が生成されると、クローニング技術を使用して、好ましい改変ゲノムを持つ追加の子孫を作成することが有効になります。^{[28]遺伝子組み換え}ヤギの乳から製造された最初のそのような薬はATrynでしたが、 2006年2月に欧州医薬品庁によって販売許可が拒否されました。^[29]この決定は2006年6月に覆され、2006年8月に承認されました。^[30]

欧州連合では、生物学的医薬品^[31]は、生物学的（生体）システムから生産または抽出された有効成分の1つであり、物理化学的試験に加えて、完全な特性評価のために生物学的試験が必要である。生物学的医薬品の特性評価は、有効成分と最終医薬品の試験と、製造プロセスとその管理を組み合わせたものである。例えば、

• 製造プロセス – バイオテクノロジーまたはその他の技術から派生します。血液または血漿由来製品や多くのワクチンの場合のように、より従来の技術を使用して準備されることもあります。
• 有効成分 –微生物、動物、ヒト、または植物由来の微生物全体、哺乳類細胞、核酸、タンパク質、または多糖類の成分から構成されます。
• 作用機序 - 治療用および免疫学的医薬品、遺伝子移入材料、または細胞治療材料。

米国では、生物製剤は生物製剤認可申請 (BLA) を通じて認可され、その後 FDA の生物製剤評価研究センター(CBER) に提出され、同センターによって規制されるが、医薬品は医薬品評価研究センターによって規制される。認可には、人間のボランティアによる試験を含む、数年にわたる臨床試験が必要になる場合がある。医薬品が発売された後も、その性能と安全性のリスクについて監視が続けられる。製造工程は FDA の「適正製造基準」を満たす必要があり、通常、医薬品の効能を変える可能性のある浮遊粒子やその他の微生物汚染物質の量を厳しく制限したクリーンルーム環境で製造される。 ^[32]

カナダでは、生物製剤（および放射性医薬品）はカナダ保健省内の生物製剤および遺伝子治療局を通じて審査されます。^[33]

• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)にある生物学的製品
• Debbie Strickland (2007)。「バイオテクノロジーガイド」(PDF) 。バイオテクノロジー業界団体 (BIO) 。2007 年 9 月 27 日のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2007年 12 月 17 日閲覧。
• Timothy B. Coan、Ron Ellis ( 2001-06-01 )。「米国専門医薬品業界向けレポート: ジェネリック生物製剤: 次なるフロンティア」(PDF)。Consumer Project on Technology。2007-12-17取得。
• 「生物学的製剤について」。全米乾癬財団。2006 年 11 月 1 日。2006 年 1 月 1 日にオリジナルからアーカイブ。2007年 12 月 17 日に取得。