感染耐性

感染寛容とは、寛容を誘導する状態が 1 つの細胞集団から別の細胞集団に移る現象を指す用語です。これはさまざまな方法で誘導できます。人工的に誘導されることも多いですが、生体内では自然なプロセスです。^[1]移植免疫学においてこの現象を利用する戦略の開発を扱った研究は数多くあります。その目的は、短期的な治療で移植の長期寛容を達成することです。 ^[2]

歴史

「感染寛容」という用語は、もともと 1970 年に Gershon と Kondo によって使用されました^[3] 。これは、制御機能を持つ細胞によるナイーブリンパ球集団の抑制と、無反応状態をある動物から別の動物に移す能力を指していました。^[4] Gershon と Kondo は、T 細胞が免疫応答を増幅するだけでなく、減少させることもできることを発見しました。^[5]このダウンレギュレーションを引き起こす T 細胞集団はサプレッサー T 細胞と呼ばれ、その後数年間集中的に研究されました (現在では制御性 T 細胞と呼ばれ、再び研究対象として非常に魅力的です)。^[6] 1970 年代のこれらの研究やその他の研究により、免疫制御の複雑さが明らかになりましたが、残念ながら、方法論的な困難さから明確な証拠が得られなかったため、これらの実験はほとんど無視されました。その後開発された新しい寛容誘発戦略は、T細胞媒介抑制の現象を再評価するための強力な証拠を提供し、特に非消失性抗CD4モノクローナル抗体の使用は、寛容を誘導するために胸腺もクローンの消失も必要ないことを実証しました。^[7] 1989年には、CD4 +集団のT細胞コレセプターを阻害する抗体を使用して、成体マウスの皮膚移植に対する古典的な移植寛容をうまく誘導しました。^[8]その後、モノクローナル抗体の効果は制御性Tリンパ球の形成であることが示されました。^[9]他のレシピエントへの寛容の移行は、それ以上の操作なしで行うことができ、この寛容の移行はCD4 + Tリンパ球のみに依存することが示されました。^[10]第二世代の寛容はCD4またはCD8に対するモノクローナル抗体が存在しない状態で発生するため、おそらく免疫系の自然な反応を表しており、いったん開始されると自立的になります。これにより、ドナー抗原が存在する限り、一度誘導された寛容が長期間持続することが保証されます。^[11]

メカニズム

寛容状態では、潜在的なエフェクター細胞は残りますが、誘導された抗原特異的 CD4+制御性 T 細胞(iTreg) によって厳密に制御されます。iTreg の多くのサブセットがこの過程に関与していますが、CD4 ⁺ CD25 ⁺ FoxP3 ⁺ Treg が重要な役割を果たします。これは、抑制性サイトカインTGF-β、IL-10またはIL-35を分泌することによって直接、または樹状細胞 (DC)を介して間接的に、従来の T 細胞を iTreg に変換する能力があるためです。^[12] IL-10 の産生は、Tr1 と呼ばれる別の制御性 T 細胞集団の形成を誘導します。Tr1細胞は、Treg と同様にIL-10とTGF-βに依存していますが、Foxp3 の発現を欠いている点で Treg とは異なります。 ^[13] IL-10 の高産生は Tr1 細胞自体の特徴であり、TGF-βも産生します。^[14] IL-10の存在下では、単球から寛容原性樹状細胞も誘導され、そのIL-10産生もTr1形成に重要である。 ^[15]これらの相互作用は、必須アミノ酸を分解するIDO（インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）などの酵素の産生につながる。必須アミノ酸が欠乏しているこの微小環境は、他のシグナルとともにmTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）阻害をもたらし、特にTGF-βとの相乗効果で、新しいFoxP3（フォークヘッドボックスタンパク質3 ）を発現するTregの誘導を導く。^[16]

参照

参考文献

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