細胞ストレス反応

細胞ストレス反応とは、極端な温度、毒素への曝露、機械的損傷などの環境ストレス要因に反応して細胞が受ける幅広い分子変化のことです。細胞ストレス反応は、一部のウイルス感染によっても引き起こされます。 ^[1]細胞ストレス反応に関与するさまざまなプロセスは、細胞全体の完全性に対する急性損傷を最小限に抑える短期的なメカニズムと、同様の悪条件に対して細胞に一定の回復力を与える長期的なメカニズムの両方を通じて、細胞を不利な環境条件から保護するという適応目的を果たします。^[2]

一般的な特徴

細胞のストレス反応は、主にストレスタンパク質として分類されるものによって媒介されます。ストレスタンパク質は、ストレスによってのみ活性化されるものと、ストレス反応と正常な細胞機能の両方に関与するものの2つの一般的なカテゴリにさらに細分化されることがよくあります。これらのストレスタンパク質は、細胞の生存を促進するという本質的な特徴を持っているため、門全体で驚くほどよく保存されており、最も単純な原核細胞と最も複雑な真核細胞でほぼ同じストレスタンパク質が発現しています。^[3]

ストレスタンパク質は、細胞内で、通常の生命活動中およびストレスへの反応の両方で、多種多様な機能を発揮します。たとえば、ショウジョウバエの研究では、特定のストレスタンパク質をコードする DNA に突然変異の欠陥があると、結果として生じる細胞は、正常な有糸分裂やプロテアソームを介したタンパク質分解などの能力が損なわれたり失われたりすることが示されています。予想どおり、このような細胞はストレスに対しても非常に脆弱で、高温域では生存できなくなりました。^[2]

ストレス反応経路は、関与するストレス要因、細胞の種類などに応じてさまざまな方法で媒介されますが、多くの経路、特に熱が主なストレス要因である経路の一般的な特徴は、変性タンパク質の存在と検出によって開始されることです。高温などの条件ではタンパク質が変性することが多いため、このメカニズムにより、細胞は特殊な熱感受性タンパク質を必要とせずに、高温にさらされていることを判断できます。^[要出典] 実際、通常の（つまりストレスのない）条件下の細胞に人工的に変性タンパク質を注入すると、ストレス反応が引き起こされます。

熱に対する反応

熱ショック反応には、熱ショックタンパク質と呼ばれるストレスタンパク質の一種が関与している。^[4]^[5]これらはタンパク質の折り畳みにおいて「シャペロン」として働き、タンパク質が必要な形状をとり、変性しないようにすることで、細胞を損傷から守るのに役立つ。^{[6]この役割は、温度上昇だけで異常タンパク質の濃度が上昇するため、特に重要である。熱ショックタンパク質は、}ユビキチンタグを介して異常タンパク質を分解対象としてマーキングすることにも関与する。^[7]

毒素に対する反応

多くの毒素は、熱やその他のストレス誘発経路と同様のストレスタンパク質を活性化します。これは、ある種の毒素が、少なくとも部分的には、重要な細胞タンパク質を変性させることによってその効果を達成することがかなり一般的であるためです。たとえば、多くの重金属は、タンパク質を安定化させるスルフヒドリル基と反応し、構造変化を引き起こします。^[3]直接的または間接的にフリーラジカルの放出につながるその他の毒素は、誤って折り畳まれたタンパク質を生成する可能性があります。^[3]

がんへの影響

細胞ストレスは、がん抑制効果とがん促進効果の両方を持ちます。酸化ストレスレベルの上昇は、がん細胞を死滅させる可能性があります。[ ^{8]さらに、さまざまな形態の細胞ストレスがタンパク質のミスフォールディングと凝集を引き起こし、タンパク質毒性につながります。}^[9]腫瘍微小環境ストレスは、標準的および非標準的な小胞体ストレス（ER）応答につながり、オートファジーを誘発し、タンパク質毒性の課題中に関与して、ストレスを軽減するために、折り畳まれていないタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質、損傷した細胞小器官を除去します。^[10] 折り畳まれていないタンパク質応答（UPR）応答と、ERストレスにおけるオートファジー、酸化ストレス、および炎症応答シグナルとの間には関連があります。小胞体腔内の折り畳まれていない/誤って折り畳まれたタンパク質の凝集により、UPRが活性化されます。慢性のERストレスは、細胞に内因性または外因性の損傷を引き起こし、UPRを活性化します。^[11]がん細胞は、リソソーム高分子の分解や、細胞小器官全体をリサイクルするオートファジーを伴うストレス応答機構に依存するようになる可能性がある^[12]しかし、腫瘍細胞は、オンコソームや熱ショックタンパク質などの細胞外小胞（EV）を伴う治療ストレス耐性関連分泌表現型を示す。^[13]さらに、特定の遺伝子のクロマチンに異常な調節修飾を持つがん細胞は、細胞ストレスに対して異なる速度で反応し、細胞毒性状態から細胞を保護する遺伝子の発現を誘発するとともに、腫瘍の増殖を促進する方法で周囲の組織に影響を与える遺伝子の発現を活性化する。^[14]

アプリケーション

初期の研究では、ストレスタンパク質をよりよく合成し、適切なタイミングで合成する細胞は、虚血や再灌流による損傷に耐える能力が高いことが示唆されています。^[15]さらに、多くのストレスタンパク質は免疫タンパク質と重複しています。これらの類似点は、免疫タンパク質とストレスタンパク質の構造と機能、およびそれぞれが病気と闘う上で果たす役割を研究するという点で、医学的応用があります。^[2]

参照

統合ストレス反応

参考文献

^ Nakagawa K, Lokugamage KG, Makino S (2016-01-01). Ziebuhr J (ed.). 「コロナウイルス感染細胞におけるウイルスおよび細胞mRNAの翻訳」.ウイルス研究の進歩. コロナウイルス. 96. Academic Press: 165–192. doi :10.1016/bs.aivir.2016.08.001. ISBN 9780128047361. PMC 5388242 . PMID 27712623.
^ abc Welch WJ (1993年5月). 「細胞はストレスにどのように反応するか」. Scientific American . 268 (5): 56–64. doi :10.1038/scientificamerican0593-56. PMID 8097593.
^ abc 細胞ストレス応答（レポート）。サイモンフレーザー大学。
^ Hofer H, East ML (1998-01-01). 「生物学的保全とストレス」。Møller AP、Milinski M、Slater PJ (編)。ストレスと行動。行動研究の進歩。第27巻。Academic Press。pp. 405–525。doi : 10.1016 /s0065-3454(08) 60370-8。ISBN 9780120045273。
^ Bignold LP (2015-01-01)。「第10章細胞と組織の致死的損傷と死」。Bignold LP (編)。腫瘍の原理。ボストン：アカデミックプレス。pp. 265–285。doi :10.1016/b978-0-12-801565-0.00010 - x。ISBN 9780128015650。
^ Richter K、Haslbeck M、Buchner J (2010年10月)。「熱ショック反応：死の瀬戸際の生命」。分子細胞。40 (2): 253–66。doi : 10.1016/j.molcel.2010.10.006。PMID 20965420。
^ Rodríguez-Vargas JM、Oliver FJ (2016-01-01)。「第3章 - ポリ(ADP-リボース)の役割」。Hayat MA (編)。飢餓誘発オートファジーの触媒。Academic Press。pp. 99–118。doi : 10.1016 / b978-0-12-805421-5.00003-3。ISBN 978-0-12-805421-5。 {{cite book}}:|work=無視されました (ヘルプ)
^ Nakamura H, Takada K (2021年10月). 「がんにおける活性酸素種：現在の知見と将来の方向性」. Cancer Sci . 112 (10): 3945–3952. doi :10.1111/cas.15068. PMC 8486193. PMID 34286881 .
^ McConkey DJ (2017年1月). 「癌治療における統合ストレス反応とタンパク質毒性」Biochem Biophys Res Commun . 482 (3): 450–453. doi :10.1016/j.bbrc.2016.11.047. PMC 5319732 . PMID 28212730.
^ Alam R、Kabir MF、Kim HR 、Chae HJ（2022年11月）。「CanonicalおよびNoncanonical ERストレス媒介オートファジーは、がん治療の観点からは一石二鳥」。細胞。11 （23）：3373。doi ：10.3390/cells11233773。PMC 9738281。PMID 36497032。
^ Lin Y、Jiang M、Chen W、Zhao T、Wei Y（2019年10月）。「がんとERストレス：オートファジー、酸化ストレス、炎症反応の相互クロストーク」。Biomed Pharmacother。118 ：109249。doi：10.1016 / j.biopha.2019.109249。PMID 31351428。
^ Varisli L, Cen O, Vlahopoulos S (2020年3月). 「がん治療におけるクロロキンの薬理学的効果の分析：炎症性シグナル伝達経路の阻害」.免疫学. 159 (3): 257–278. doi :10.1111/imm.13160. PMC 7011648. PMID 31782148 .
^ Eguchi T, Sogawa C, Ono K, Matsumoto M, Tran MT, Okusha Y, Lang BJ, Okamoto K, Calderwood SK (2020年3月). 「前立腺がん細胞による細胞ストレス誘発性ストレソーム放出（損傷した膜小胞と細胞外HSP90を含む）」. Cells . 9 (3): 755. doi : 10.3390/cells9030755 . PMC 7140686. PMID 32204513 .
^ Vlahopoulos, SA (2024). 「癌の進行の基礎としての細胞ストレスシグナルの多様な処理：クロマチン上のNFκBのライセンス」。International Journal of Molecular Sciences . 25 (16): 8621. doi : 10.3390/ijms25168621 . PMC 11354898 . PMID 39201306.
^ Majmundar AJ、Wong WJ、Simon MC（2010年10月）。「低酸素症誘導因子と低酸素ストレスへの反応」。分子細胞。40 （ 2）：294–309。doi ： 10.1016 / j.molcel.2010.09.022。PMC 3143508。PMID 20965423。

[1] Nakagawa K, Lokugamage KG, Makino S (2016-01-01). Ziebuhr J (ed.). 「コロナウイルス感染細胞におけるウイルスおよび細胞mRNAの翻訳」.ウイルス研究の進歩. コロナウイルス. 96. Academic Press: 165–192. doi :10.1016/bs.aivir.2016.08.001. ISBN 9780128047361. PMC 5388242 . PMID 27712623.

[Scientific_American-2] Welch WJ (1993年5月). 「細胞はストレスにどのように反応するか」. Scientific American . 268 (5): 56–64. doi :10.1038/scientificamerican0593-56. PMID 8097593.

[Simon_Fraser-3] 細胞ストレス応答（レポート）。サイモンフレーザー大学。

[4] Hofer H, East ML (1998-01-01). 「生物学的保全とストレス」。Møller AP、Milinski M、Slater PJ (編)。ストレスと行動。行動研究の進歩。第27巻。Academic Press。pp. 405–525。doi : 10.1016 /s0065-3454(08) 60370-8。ISBN 9780120045273。

[5] Bignold LP (2015-01-01)。「第10章細胞と組織の致死的損傷と死」。Bignold LP (編)。腫瘍の原理。ボストン：アカデミックプレス。pp. 265–285。doi :10.1016/b978-0-12-801565-0.00010 - x。ISBN 9780128015650。

[Heat_Shock-6] Richter K、Haslbeck M、Buchner J (2010年10月)。「熱ショック反応：死の瀬戸際の生命」。分子細胞。40 (2): 253–66。doi : 10.1016/j.molcel.2010.10.006。PMID 20965420。

[7] Rodríguez-Vargas JM、Oliver FJ (2016-01-01)。「第3章 - ポリ(ADP-リボース)の役割」。Hayat MA (編)。飢餓誘発オートファジーの触媒。Academic Press。pp. 99–118。doi : 10.1016 / b978-0-12-805421-5.00003-3。ISBN 978-0-12-805421-5。 {{cite book}}:|work=無視されました (ヘルプ)

[8] Nakamura H, Takada K (2021年10月). 「がんにおける活性酸素種：現在の知見と将来の方向性」. Cancer Sci . 112 (10): 3945–3952. doi :10.1111/cas.15068. PMC 8486193. PMID 34286881 .

[9] McConkey DJ (2017年1月). 「癌治療における統合ストレス反応とタンパク質毒性」Biochem Biophys Res Commun . 482 (3): 450–453. doi :10.1016/j.bbrc.2016.11.047. PMC 5319732 . PMID 28212730.

[10] ^ Alam R、Kabir MF、Kim HR 、Chae HJ（2022年11月）。「CanonicalおよびNoncanonical ERストレス媒介オートファジーは、がん治療の観点からは一石二鳥」。細胞。11 （23）：3373。doi ：10.3390/cells11233773。PMC 9738281。PMID 36497032。

[11] Lin Y、Jiang M、Chen W、Zhao T、Wei Y（2019年10月）。「がんとERストレス：オートファジー、酸化ストレス、炎症反応の相互クロストーク」。Biomed Pharmacother。118 ：109249。doi：10.1016 / j.biopha.2019.109249。PMID 31351428。

[12] Varisli L, Cen O, Vlahopoulos S (2020年3月). 「がん治療におけるクロロキンの薬理学的効果の分析：炎症性シグナル伝達経路の阻害」.免疫学. 159 (3): 257–278. doi :10.1111/imm.13160. PMC 7011648. PMID 31782148 .

[13] Eguchi T, Sogawa C, Ono K, Matsumoto M, Tran MT, Okusha Y, Lang BJ, Okamoto K, Calderwood SK (2020年3月). 「前立腺がん細胞による細胞ストレス誘発性ストレソーム放出（損傷した膜小胞と細胞外HSP90を含む）」. Cells . 9 (3): 755. doi : 10.3390/cells9030755 . PMC 7140686. PMID 32204513 .

[14] Vlahopoulos, SA (2024). 「癌の進行の基礎としての細胞ストレスシグナルの多様な処理：クロマチン上のNFκBのライセンス」。International Journal of Molecular Sciences . 25 (16): 8621. doi : 10.3390/ijms25168621 . PMC 11354898 . PMID 39201306.

[15] Majmundar AJ、Wong WJ、Simon MC（2010年10月）。「低酸素症誘導因子と低酸素ストレスへの反応」。分子細胞。40 （ 2）：294–309。doi ： 10.1016 / j.molcel.2010.09.022。PMC 3143508。PMID 20965423。