形質細胞様樹状細胞

形質細胞様樹状細胞（pDC）は、ウイルス感染に反応して大量の1型インターフェロン（IFN）を分泌することが知られている、まれなタイプの免疫細胞です。 ^[1] pDCは血液中を循環し、末梢リンパ器官に存在します。骨髄造血幹細胞から発生し、末梢血単核細胞（PBMC）の0.4％未満を占めます。 ^{[1] [2]抗ウイルスメカニズムを実行する以外に、pDCは自然免疫系と獲得免疫系を結び付ける鍵となると考えられています。しかし、pDCは、}ループスなどの特定の自己免疫疾患 に関与し、悪化させる原因でもあります。^[3]悪性形質転換を起こしたpDCは、まれな血液疾患である芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍を引き起こします。^[4]

骨髄では、Flt3 ( CD135 ) 受容体を発現する共通樹状細胞前駆細胞が pDC を生じます。Flt3 または CD135 シグナル伝達は pDC の分化と増殖を誘導しますが、そのメカニズムは完全には解明されていません。このシグナル伝達経路は、ホスホイノシチド 3 キナーゼ(PI3K) 依存性のラパマイシン標的(mTOR) 活性化によって制御されると考えられています。転写因子E2-2 も、共通 DC 前駆細胞が pDC になるまでの過程において、その系統決定に影響を与える重要な役割を果たすことがわかっています。^[5]

前駆細胞として骨髄を離れる従来の樹状細胞(cDC) とは異なり、pDC は発達が完了すると骨髄を離れ、リンパ器官および末梢血に移動します。形質細胞様樹状細胞は、大量のタイプ 1 インターフェロンを産生する能力によっても cDC と区別されます。 ^[6] pDC の成熟は、細胞がウイルスと接触すると開始され、MHC クラス IおよびMHC クラス II、共刺激分子CD80、CD86、CD83、およびcc ケモカイン受容体 7 (CCR7)のアップレギュレーション が促され、インターフェロンの産生が徐々に減少します。CCR7 の発現により、成熟した pDC はリンパ節に移動し、そこで T 細胞を刺激して相互作用できるようになります。^[7]

ヒトでは、pDCは形質細胞の形態を示し、エンドソーム区画内にCD4、HLA-DR、CD123、血液由来樹状細胞抗原-2（BDCA-2）、Toll様受容体（TLR）7、TLR9を発現している。TLR7とTLR9の発現により、pDCはウイルスや宿主の核酸と相互作用することができる。TLR7とTLR9は、それぞれssRNAと非メチル化CpG DNA配列を検出する。^[8] ILT7とBDCA-4もヒトpDC表面に発現しているが、そのシグナル伝達経路はまだ不明である。しかし、ILT7とBST2の相互作用が細胞のインターフェロン産生に負の調節効果を持つのではないかと推測されている。^[9]骨髄樹状細胞とは異なり、 CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD33などの骨髄抗原はpDC表面には存在しない。さらに、pDCは他の樹状細胞とは異なり、CD123、CD303（BDCA-2）、CD304というマーカーを発現する。^[10]

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（BPDCN）は、悪性のpDCが皮膚、骨髄、中枢神経系、その他の組織に浸潤するまれなタイプの骨髄癌です。通常、この疾患は皮膚病変（結節、腫瘍、丘疹、あざのような斑点、および/または潰瘍など）を呈し、頭部、顔面、上半身に最もよく発生します。^[4]この症状は、cPCの他の組織への浸潤を伴う場合があり、その結果、リンパ節の腫れ、肝臓の腫大、脾臓の腫大、中枢神経系の機能不全の症状、および乳房、目、腎臓、肺、消化管、骨、副鼻腔、耳、および/または精巣における同様の異常が生じます。^[11]この疾患はpDC白血病として現れることもあり、つまり血液（有核細胞の2%超）および骨髄中の悪性pDCレベルの上昇と骨髄不全の証拠（血球減少症）が現れる。^{[11]芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍は、さまざまな}化学療法レジメンによる初期治療後に再発する率が高い。その結果、この疾患は全体的な予後が悪く、状況を改善するための新しい化学療法および新しい非化学療法薬レジメンが研究されている。^[12]

TLR7とTLR9が刺激され活性化されると、これらの細胞は多量（他の細胞タイプの最大1,000倍）のI型インターフェロン（主にIFN-αとIFN-β）を産生します。これらは、幅広い効果を媒介し、pDCの成熟を誘導する重要な抗ウイルス化合物です。たとえば、I型インターフェロンの分泌は、ナチュラルキラー細胞にIFNγを産生させ、B細胞の分化を活性化します。^{[13]さらに、}サイトカイン IL-12、IL-6、TNF-αも産生し、感染部位に他の免疫細胞を動員するのに役立ちます。^[7]

pDC は他の免疫細胞を活性化できるため、自然免疫と獲得免疫の橋渡しの役割を果たします。成熟すると、pDC の T 細胞刺激能力が高まります。前述のように、成熟により pDC の MHC クラス I とクラス II 分子の発現も誘導され、細胞の抗原提示能力が最適化されます。pDC表面のMHC クラス Iは CD8+ T 細胞を活性化でき、MHC クラス II はCD4+ T 細胞を活性化することがわかっています。pDC は T 細胞の活性化と寛容の両方を促進できるとも考えられています。^[6]

乾癬患者は典型的にはpDCが蓄積する皮膚病変を呈する。pDCのIFN分泌を阻害すると、皮膚病変の出現が軽減される。感染した宿主細胞のアポトーシスによりDNAが放出されると、宿主自身のDNAに対する抗体が生成される（自己抗体を参照）。これらの抗宿主DNA抗体はpDCを刺激し、IFNを分泌させ、適応免疫の活性を促進することができる。^[7]

pDC の 1 型インターフェロンを大量生産する能力はウイルス感染を標的とするのに効果的ですが、適切に制御されない場合、全身性エリテマトーデスを引き起こす可能性もあります。1 型インターフェロンの生産はループスの進行と強く相関しており、pDC の過剰な成熟や B 細胞の活性化など、さまざまな影響を引き起こすと考えられています。ループス患者では、循環血中の pDC レベルが低下し、ほとんどの pDC が炎症を起こした組織や影響を受けた組織に向かって移動しています。^[14]

1型インターフェロンの大量生産は、HIVに対する反応において、良い結果と悪い結果の両方をもたらす可能性がある。1型インターフェロンはpDCの成熟を促進し、感染したT細胞を殺すのに効果的であるが、感染したT細胞の過剰な除去は有害な影響を及ぼし、患者の免疫系をさらに弱める可能性がある。^[5] pDC自体はHIVに感染する可能性があるが、ssRNAなどのウイルスマーカーを感知することもでき、インターフェロン産生能力が損なわれている。^[15] しかし、HIVでは、pDCはインターフェロン分泌特性を失うだけでなく、死滅し、病気の進行を早めるようだ。^[16]感染していないpDCの機能的生存の減少は、CD4 + T細胞の減少をもたらし、HIVに対する患者の免疫防御をさらに弱める。したがって、pDC活動のバランスと制御を維持することは、HIV患者の予後をより良好にするために重要である。^[7]

加齢とともにpDC数が減少するとCOVID-19の重症度が上昇するが、これはおそらくこれらの細胞がインターフェロンを大量に産生するためだと考えられる。^[17]