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| GP65 について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | GPR65、TDAG8、hTDAG8、Gタンパク質共役受容体65 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604620; MGI : 108031;ホモロジーン: 2675;ジーンカード：GPR65; OMA :GPR65 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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サイコシン受容体はGタンパク質共役受容体（GPCR）タンパク質であり、ヒトではGPR65 遺伝子によってコードされています。[5] [6] GPR65はTDAG8とも呼ばれます。
種、組織、細胞内分布
GPR65（TDAG8）は主にリンパ組織（脾臓、リンパ節、胸腺、白血球）で発現しており[7]、GPCRとしてタンパク質は細胞膜に局在しています。
関数
リガンド結合
2001年に、GPR65はサイコシン（d-ガラクトシル-β-1,1′スフィンゴシン）および他のいくつかの関連するスフィンゴ糖脂質の特異的受容体であることが報告されました。[8]しかし、報告されたリガンド結合が適切な薬理学的基準を満たしていないため、サイコシンのGPR65への特異的結合は異議を唱えられてきました。[9]
さらに最近では、3-[(2,4-ジクロロフェニル)メチルスルファニル]-1,6-ジメチルピリダジノ[4,5-e][1,3,4]チアジアジン-5-オン（BTB09089と呼ばれる）がGPR65の特異的アゴニストであることが判明しました。[10]さらに、[(S)-フェニル(ピリジン-4-イル)メチル]4-メチル-2-ピリミジン-2-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート（ZINC62678696と呼ばれる）がBTB09089の負のアロステリックモジュレーターとして作用することが判明しました。[11]
pHセンシング
GPR65は細胞外pHを感知する。[12] cAMP依存性経路におけるGPCRの活性化に関連する二次メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（cAMP）のレベルは、GPR65を発現する細胞において中性から酸性の細胞外pH（pH 7.0-6.5）で上昇することがわかった。変異したGPR65を持つ細胞では、このpH感知効果は低下または消失した。しかし、サイコシンの存在下では、cAMPのレベルはシフトした、より酸性のpH範囲で上昇した。そのため、 GPR65がプロトン濃度の増加（酸性度の増加）で刺激された場合、サイコシンは拮抗薬として阻害効果を示した。この発見は、サイコシンがGPR65の活性化リガンドであるという 以前の報告に直接反論するものである。
GPR65のpH感知能力はさらにテストされ確認され、GPR65がpH7.2未満のpH値で刺激されるとcAMPレベルが上昇することが判明した。 [13]
GPR65は細胞外ドメインのヒスチジン残基のプロトン化によってpHを感知し、活性化されるとGq/11、Gs、G12/13経路を介した下流シグナル伝達を可能にする。[14] GPR65のpH感知能力は、免疫系、心血管系、呼吸器系、腎臓系、神経系など、さまざまな生物系におけるいくつかの細胞機能を調節することができる。[15]
GPR65のpH感知能力は、腫瘍の発達において重要な役割を果たしている。[16] GPR65は、さまざまなヒト腫瘍で高度に発現している。腫瘍の発達は、急速に分裂する細胞の代謝の変化による細胞外pHの低下と関連している。GPR65は酸性環境を感知することで腫瘍の成長を可能にする。GPR65の過剰発現は、in vitroで酸性条件下での腫瘍細胞の死を防ぎ、in vivoで腫瘍の成長を促進することがわかった。
免疫
GPR65はT細胞（IL-6、TNF-α、IL-1βを含む）とマクロファージのサイトカイン産生を調節することで免疫介在性炎症を軽減します。[17]
心臓血管
心筋梗塞後、嫌気性呼吸と重度の炎症が起こり、どちらも酸性環境を伴います。GPR65ノックアウトマウスは心筋梗塞後に生存率と心機能が低下したことから、GPR65を介したpH感知が生理的に関連していることが示唆されています。GPR65は、CCL20の発現と、CCL20の受容体であるCCR6を発現するIL-17A産生γδT細胞の移動を減少させることで、心筋梗塞に対する心臓保護効果を発揮します。[18]
ビジュアル
網膜機能はpHの変化に敏感です。網膜変性のマウスモデルの網膜ではGPR65が過剰発現しており、この受容体はpHを感知し光傷害後にミクログリア細胞を活性化することで変性網膜の光受容体の生存をサポートしていることがわかりました。[19]
胃腸
GPR65を発現する迷走神経求心性神経は腸絨毛を神経支配する。これらのGPR65発現迷走神経求心性神経は腸腔内の栄養素を検知し、腸の運動を遅くする。[20]
うつ
GPR65は炎症とうつ病を結びつける潜在的なターゲットとして特定されました。GPR65ノックアウトマウスは強制水泳テストで運動能力の大幅な低下とショ糖消費量の増加を示しました。これらはどちらもうつ病に関連する行動です。[21]
歴史/発見
1996年、Choiらは、T細胞の活性化誘導性アポトーシス中に発現が誘導されるGタンパク質共役受容体としてGPR65（TDAG8）を初めて特定しました。[22]この研究グループは、未熟胸腺細胞のT細胞受容体媒介死に必要な遺伝子を特定しようとし、差動mRNAディスプレイを使用して、T細胞の活性化時にTDAG8発現が誘導されることを発見しました。この遺伝子はT細胞死（アポトーシス）に関連することが判明したため、TDAG8、つまりT細胞死関連遺伝子8と名付けられました。
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000140030 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000021886 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Kyaw H, Zeng Z, Su K, Fan P, Shell BK, Carter KC, Li Y (1998 年 6 月). 「マウス T 細胞死関連遺伝子のヒトホモログのクローニング、特性評価、マッピング」. DNA および細胞生物学. 17 (6): 493– 500. doi :10.1089/dna.1998.17.493. PMID 9655242.
- ^ 「Entrez Gene: GPR65 Gタンパク質共役受容体65」。
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- ^ Im DS (2004年3月). 「脂質メディエーターの新しいGタンパク質結合受容体の発見」. Journal of Lipid Research . 45 (3): 410–8 . doi : 10.1194/jlr.R300006-JLR200 . PMID 14657204.
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さらに読む
- Sin WC、Zhang Y、Zhong W、Adhikarakunnathu S、Powers S、Hoey T、An S、Yang J (2004 年 8 月)。「G タンパク質結合受容体 GPR4 および TDAG8 は発がん性があり、ヒトの癌で過剰発現している」。Oncogene . 23 ( 37): 6299– 303. doi :10.1038/sj.onc.1207838. PMID 15221007. S2CID 23448180。
- Radu CG、Nijagal A、McLaughlin J、Wang L、Witte ON (2005 年 2 月)。「免疫細胞で発現する関連 G タンパク質結合受容体 T 細胞死関連遺伝子 8 および G2A の異なるプロトン感受性」。米国科学アカデミー紀要。102 ( 5): 1632–7。Bibcode : 2005PNAS..102.1632R。doi : 10.1073 / pnas.0409415102。PMC 545089。PMID 15665078。