エンバーガー症候群

エンバーガー症候群
この症候群は常染色体優性遺伝性である

エンバーガー症候群は、2つの親のGATA2遺伝子のうちの1つに家族性または散発性の不活性化変異が生じることで起こる、まれな常染色体優性遺伝疾患です。この変異により、遺伝子産物であるGATA2転写因子のレベルの半機能不全（減少）が生じます。この転写因子は、造血組織、リンパ管形成組織、およびその他の組織の胚発生、維持、および機能に不可欠です。この症候群の主な症状は、骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病などの深刻な血液異常、下肢のリンパ浮腫（リンパ系の機能低下による体液貯留および組織腫脹）、および感音難聴です。ただし、 GATA2変異によって引き起こされる異常は非常に多様で、高齢になってもそのような症状がほとんどまたは全く現れない人もいれば、非悪性の血液異常を呈する人もいます。下肢以外の部位のリンパ浮腫、難聴がほとんどないか全くない、または他の組織の異常など。この症候群は比較的良性の徴候や症状で現れ、その後急速にまたはゆっくりと（つまり数年または数十年かけて）骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病に進行することがある。あるいは、後者の2つの生命を脅かす疾患のいずれかを呈することもある。^{[1] [2]}

エンバーガー症候群は、不活性化GATA2変異の発現の 1 つにすぎません。その他の発現には、1) 単球減少症および Mycobacterium Avium 複合体/ 樹状細胞、単球、B および NK リンパ球欠損 (MonoMAC または MonoMAC/DCML)、2)家族性骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病(家族性 MDS/AML)、3) 慢性骨髄単球性白血病、4)小児骨髄異形成症候群、および5)再生不良性貧血、貧血、慢性好中球減少症などのその他のさまざまな血液学的異常、および/またはさまざまな免疫学的欠陥などがあります。エンバーガー症候群の患者は、後者の発現の特徴的な兆候や症状を示す場合があります。不活性化GATA2変異を持つ人のほとんどは白血病に進行するため、エンバーガー症候群は前癌状態である。^{[1] [3]}

エンバーガー症候群に罹患した人の発症年齢や症状の種類は、同一のGATA2遺伝子変異を持つと推定される家族内であっても、非常に多様です。この多様性、およびGATA2不活性化変異のさまざまな症状の多様性は、完全には解明されていません。これらは、少なくとも部分的には、1)発現する GATA2 転写因子のレベル、2)遺伝的背景、3)骨髄に負担をかける病気やその他の事象の発生、およびおそらく、4)これらの疾患の経過中にしばしば発現するその他の「二次的」遺伝子異常の発生に関する個人差に関連している可能性があります。^{[1] [3] [4]これらの多くの複雑さのため、最近の報告では、GATA2 不活性化変異のさまざまな症状のすべてを、} GATA2 欠損、GATA2 ハプロ不全、または GATA2 欠損症候群と呼ばれる単一の多面的 遺伝性疾患にまとめています。しかし、現在でも、エンバーガー症候群（例えば、MIMエントリは#614038）とMonoMac/DCML（例えば、MIMエントリは#614172）は、異なる臨床疾患として分類されることが多い。^{[1] [2] [5] [6]}ここでは、エンバーガー症候群は異なる疾患とみなされている。

エンバーガー症候群の発症年齢は様々で、稀に乳児期早期にリンパ浮腫などの最初の症状が現れる人もいますが、症状がないか中年期や後期に最初の症状が現れる人もいます。^{[5] [7]このばらつきは、同じ}GATA2変異を持つことが記録されている同じ家族のメンバー間でも発生する可能性があります。 ^[8]この症候群の最も一般的な発症時期は、乳児期と幼児期です。^[7]この症候群は、原因不明のリンパ浮腫、難聴、および/または好中球減少症、貧血、血小板減少症、および/または異常な血球の循環などの血液学的欠陥 を呈する場合があります。この症候群にあまり一般的ではないその他の欠陥には、眼間開離、内眼角ヒダ、陰嚢水腫、翼状頸、およびヒトパピローマウイルス感染による疣贅などがあります。 ^{[1] [5] [7]}これらの比較的良性の症状や徴候の場合、症候群は一般的に急速または緩やかに進行して骨髄異形成症候群に至り、続いて急性骨髄性白血病を発症します。まれに、エンバーガー症候群が骨髄異形成症候群および/または急性骨髄性白血病を呈することもあります。^{[7] [9]}

GATA2 は進化的に保存されたGATA 転写因子遺伝子ファミリーのメンバーです。検査された脊椎動物はすべて6 つのGATA 遺伝子を発現しています。^[10]ヒトのGATA2遺伝子は、 3 番染色体の長腕 (または「q」腕) の位置 21.3 (つまり 3q21.3 に位置) にあります。^{[11] [4]}ヒトでは、この遺伝子は、幹細胞およびその後の幹細胞段階の発達段階にある血液細胞で発現しています。遺伝子発現の増加および/または減少は、これらの未熟細胞が、赤血球、特定の種類のリンパ球、単球、血小板などの血液細胞、およびマクロファージや肥満細胞などの特定の種類の組織細胞としての最終形態に向かって進行するのを制御します。^[4] GATA2遺伝子は、ヒトの内皮細胞、特定の種類の非造血幹細胞、そして程度は低いが前立腺、子宮内膜、一部の癌組織でも発現している。 ^{[1] [4] [10]}

7番染色体のモノソミー（つまり、2本の7番染色体のうち1本が欠損）またはこれら2本の染色体のうちの1本における「q」（つまり短い）の欠失は、エンバーガー症候群を含むさまざまなGATA2欠損症の症状でよく見られます。これらの遺伝子異常は急性骨髄性白血病の原因として知られており、必須ではありませんが、例えば年齢を下げたり、急性骨髄性白血病に進行する確率を高めたりすることで、症候群における急性骨髄性白血病の発症に寄与する可能性があります。^[4]

GATA2転写因子には、2つのジンクフィンガー（ZnF）構造モチーフが含まれています。C-ZnFはタンパク質のC末端に位置し、特定のDNA部位に結合する役割を果たします。N-ZnFはタンパク質のN末端に位置し、その活性を制御する他のさまざまな核タンパク質と相互作用する役割を果たします。転写因子には、核タンパク質と相互作用してその活性をそれぞれアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションする2つのトランス活性化ドメインと1つの負の調節ドメインも含まれています。^[4]

GATA2 は、標的遺伝子のプロモーターおよびエンハンサー部位の特定の核酸配列 、すなわち (T/A(GATA)A/G)に結合し、それによってこれらの遺伝子の発現を刺激または抑制します。しかし、このヌクレオチド配列を持つ部位はヒト DNA 内に数千箇所ありますが、理由は不明ですが、GATA2 が結合するのはこれらの部位の 1% 未満です。さらに、GATA 転写因子ファミリーのすべてのメンバーがこの同じヌクレオチド配列に結合し、その際に GATA2 の結合を妨害したり、すでにこれらの部位に結合している GATA2 を置換したりする可能性があります。たとえば、GATA1 によるこの配列への GATA2 の結合の置換は、特定の血液幹細胞の正常な発達に重要であると思われます。この現象は「GATA スイッチ」と呼ばれています。これらの多くの変数を考慮すると、GATA2 転写因子が標的遺伝子を促進または阻害する作用は非常に複雑であり、完全には理解されていません。^{[1] [4] [6] [7]}

GATA2 転写因子は、胚発生中に造血内皮から造血幹細胞が出現するために重要です。マウスで両方のGata2遺伝子が欠失すると、成熟した血液細胞の形成が崩壊するため、胚発生の約 10 日目までに致命的になります。マウスの 1 つのGata2遺伝子の不活性化は致命的ではなく、これらの動物の造血幹細胞が約 50% 減少することを除いて、ヒトの GATA2 欠損のほとんどの兆候と関連していません。後者の発見とヒト組織の in vitro 実験の臨床研究は、ヒトの造血幹細胞と前駆細胞の正常なレベルを発達させ維持するのに十分な GATA2 転写因子のレベルを生成するには、両方の親のGATA2遺伝子が必要であるという考えを裏付けています。^[4]この機能を果たす転写因子の役割は、RUNX1、TAL1、MYB、GFI1、FLI1、LYL1、PU.1などの造血転写因子のネットワークとの複雑で不完全な相互作用を伴う。GATA2のレベルの低下がどのようにしてエンバーガー症候群の血液疾患を引き起こすのかは、正確には明らかではない。 ^[6]

リンパ幹細胞の正常な発達を促進するGATA2の役割は、エンバーガー症候群の他の2つの主要な特徴の原因である可能性があります。つまり、リンパ系における適切な弁および/または血管の発達の失敗がエンバーガー症候群のリンパ浮腫の原因であると考えられており、内耳の三半規管の周囲に外リンパ腔を生成できないことが、この症候群の感音難聴の原因であると考えられています。^[3]

エンバーガー症候群の患者の循環血球、骨髄細胞、およびGATA2 ヌクレオチド配列を検査すると、通常、GATA2 欠損の他の症状を持つ患者のものと明確に異なるわけではない異常が明らかになる。エンバーガー症候群の具体的な診断は、血液疾患、リンパ浮腫、および神経感覚性難聴の臨床所見を背景に、 GATA2遺伝子の変異を検出することによる。後者の 2 つの臨床徴候の少なくとも 1 つがない場合、または GATA2 欠損の他の症状の 1 つと強く関連する異常を示す患者の場合、この症候群の診断は特に難しい可能性がある。サンガー配列決定法またはハイスループット法と DNAコピー数分析を組み合わせた方法により、イントロン4 エンハンサーを含むGATA2遺伝子コード領域全体のDNA 配列決定を行うと、 GATA2遺伝子変異の存在が確立されるはずである。検出された遺伝子変異と不活性化GATA2遺伝子変異のリストとの比較、臨床症状および家族歴は、症候群とその症状のタイプの診断に不可欠です。^{[2] [5] [9]}

標準的な処置は、リンパ浮腫、感音難聴、およびエンバーガー症候群に関連するその他の非悪性異常の治療に用いられる。しかし、この疾患の骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病の治療は、標準的な処置とは多少異なる。他のGATA2不全症と同様に、エンバーガー症候群は、造血幹細胞および初期前駆細胞の欠損を伴い、これは多くの場合、1つのGATA2遺伝子の遺伝性喪失に起因する。^[4]その結果、造血幹細胞移植の準備として天然の骨髄幹細胞/前駆細胞を除去するための根治的骨髄破壊的前処置レジメンの使用は、過度の罹患率および死亡率を伴う可能性がある。この症候群の血液疾患の治療に関する対照試験は報告されていないが、複数の権威者による現在の勧告では、適応があれば非骨髄破壊的前処置法を用いた造血幹細胞移植を使用することが示唆されている。この手順は、脊髄異形成症の場合に骨髄に過剰な前駆細胞が蓄積する前、および急性骨髄性白血病を発症する前に、予防的に行う必要があります。したがって、患者は骨髄検査と全血球数によって定期的に監視する必要があります。さらに、この症候群または GATA2 欠損の他の症状に苦しむ患者の親族は、GATA2変異の検査を受ける必要があります。このような変異を持つ人は、エンバーガー症候群患者の幹細胞を提供する対象者ではありません。^{[1] [2] [3] [4] [9] [12]}骨髄が完全に免疫回復し、GATA2 の発現が改善されるまでには、移植後数年かかることがあります。^[1]

エンバーガー症候群の予後は、骨髄不全、芽球細胞過剰を伴う骨髄異形成、または急性骨髄性白血病への進行速度に大きく依存する。後者の2つの疾患を発症する前に非骨髄破壊性造血幹細胞移植による介入を行うと、ほとんどの場合、生存率が無期限に改善されると考えられている。 ^{[1] [2] [3] [4] [9] [12]}まだテストされていないが、この移植介入は、重度で致命的となる可能性のある骨髄不全の場合に同様の利点を提供すると思われる。^[要出典]

エンバーガー症候群は、1979年にJMエンバーガーによって、単一家族の2世代の4人の個人にみられた、異常でこれまで説明されていない一連の症状（感音難聴、下肢リンパ浮腫、および血液疾患）として初めて説明されました。^[13] 2011年に発表され、3つの異なる家族を対象に実施されたその後の研究では、臨床的にエンバーガー症候群と診断されたこれらの家族のメンバー8人^[14] と、この臨床診断を受けた個人の散発的な症例6例で、2つの親のGATA2遺伝子の1つに8つの異なる変異のうちの1つが見られました。各変異は、機能的なGATA2のレベルを低下させることが予測されました。したがって、遺伝子の1つに変異が発生した結果、機能的に適切なGATA2転写因子のレベルが低下したことが、エンバーガー症候群の原因です。^[5]