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凍結乾燥（凍結乾燥または低温乾燥とも呼ばれる）は、低温で製品を凍結し、圧力を下げることで昇華によって氷を除去する脱水プロセスです[ 1 ] [ 2 ]。これは、熱を使用して水を蒸発させる従来の方法による脱水とは対照的です[ 3 ] 。
処理に使用される温度が低いため、再水和された製品は元の特性の多くを保持します。[ 1 ]イチゴなどの固体を凍結乾燥すると、製品の元の形状が維持されます。[ 4 ]医薬品用途でよく見られるように、乾燥させる製品が液体の場合、最終製品の特性は賦形剤（つまり、不活性成分）の組み合わせによって最適化されます。凍結乾燥の主な用途には、生物学的（例：細菌や酵母）、生物医学的（例：外科的移植）、食品加工（例：コーヒー）、および保存が含まれます。[ 1 ]
インカ人は13世紀からジャガイモをフリーズドライしてチュニョを作っていた。その工程は、夕方にアンデス山脈の山頂でジャガイモを氷点下の気温にさらし、日中に水分を絞り出して日光で乾燥させるというサイクルを複数回繰り返すものだった。[ 5 ]インカ人はアルティプラノの独特な気候を利用して肉をフリーズドライしていた。[ 6 ]日本の高野豆腐は、 1500年代半ばに長野で、1600年代に高野山で誕生した。[ 7 ]これらの方法は、冷蔵と真空技術の両方を必要とする現代のフリーズドライの工程とは技術的に同等ではない。
現代の凍結乾燥は、早くも1890年にリチャード・アルトマンが植物または動物の組織を凍結乾燥する方法を考案したことから始まったが、1930年代までほとんど注目されなかった。[ 8 ] 1909年、LF シャッケルは電気ポンプを使用して独自に真空チャンバーを作成した。[ 9 ] 1927年にティヴァル、1934年にエルザーが凍結と凝縮のステップを改良した凍結乾燥システムの特許を取得するまで、それ以上の凍結乾燥に関する情報は記録されなかった。[ 9 ]
凍結乾燥の大きな転換点は第二次世界大戦中に起こりました。当時、戦場で負傷者の治療に血漿とペニシリンが必要とされていました。冷蔵輸送手段がなかったため、多くの血清が患者に届く前に腐敗してしまいました。そこで、血漿とペニシリンを冷蔵せずに化学的に安定させ、有効性を維持できる商業技術として凍結乾燥法が開発されました。1950年代から1960年代にかけて、凍結乾燥は医薬品と食品加工の両方において多目的ツールとして認識されるようになりました。[ 9 ]
2020年には、フリーズドライキャンディーの人気がソーシャルメディアで爆発的に高まり、スキットルズ、ナードグミクラスター、スウィータートなどの人気キャンディーのフリーズドライ版が店頭に並ぶようになった。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]
フリーズドライ食品は、宇宙飛行士や軍のレーションの主要な構成要素となった。宇宙飛行士のクルーにとって、最初はチューブ入りの食事や、水分補給が難しいフリーズドライのスナックだったものが、フリーズドライ食品を水で水分補給するプロセスを改善することで、温かい食事へと変化した。技術と食品加工が進歩するにつれて、NASA は、パンくず、病原菌、毒素を減らしながら、完全な栄養プロファイルを提供する方法を模索した。パンくずの問題は、食品にゼラチンコーティングを追加してパンくずを閉じ込め、パンくずを防ぐことで解決された。[ 13 ]完全な栄養プロファイルは、藻類ベースの植物油のような油を追加して多価不飽和脂肪酸を加えることで改善された。多価不飽和脂肪酸は、精神と視覚の発達に有益であり、宇宙旅行中も安定しているため、宇宙飛行士にさらなる利点をもたらすことができる。病原菌や毒素は、品質管理と、食品の加工前、加工中、加工後に食品を評価するために今日広く使用されている危害分析重要管理点（HACCP）計画の開発によって減少しました。これら3つの革新を組み合わせることで、NASAはフリーズドライ食品から乗組員に安全で健康的な食品を提供することができました。[ 14 ]
軍用レーションも、塩漬け豚肉とコーンミールからマッシュルームグレービーソースを添えたビーフステーキまで、大きく進化しました。[ 15 ]レーションの選択と開発は、受容性、栄養、健全性、生産性、コスト、衛生に基づいて行われます。レーションの追加要件には、最低3年の保存期間、空輸可能、世界中の環境で消費可能、完全な栄養プロファイルを提供することが含まれます。新しいTレーションは、受け入れられる品目を増やし、野外で高品質の食事を提供することで改良されています。また、すぐに食べられる食事のカテゴリーでは、スプレードライコーヒーの代わりにフリーズドライコーヒーが採用されました。[ 16 ]
凍結乾燥の全工程は、前処理、凍結、一次乾燥、二次乾燥の4つの段階から構成されます。
前処理とは、凍結前に製品を処理するあらゆる方法を指します。これには、製品の濃縮、製剤の改訂（安定性の向上、外観の維持、加工性の向上を目的とした成分の追加など）、高蒸気圧溶媒の減少、表面積の増加などが含まれます。食品片は、凍結乾燥前に流動性を高めるためにIQF処理されることがよくあります。凍結乾燥医薬品は、ほとんどの場合、注射による再構成後に投与される非経口製剤であり、無菌であると同時に不純物粒子がない必要があります。このような場合の前処理は、溶液の調製とそれに続く多段階ろ過からなります。その後、液体は無菌条件下で最終容器に充填され、生産規模の凍結乾燥機では、これらの容器は自動的に棚にロードされます。
多くの場合、製品の前処理の決定は、凍結乾燥とその要件に関する理論的知識に基づいているか、サイクルタイムや製品品質の考慮事項によって要求される。[ 17 ]
凍結段階では、材料は三重点、つまり材料の固体、液体、気体の相が共存できる温度以下に冷却されます。これにより、次の段階では融解ではなく昇華が起こることが保証されます。より速く効率的な凍結乾燥を促進するために、より大きな氷結晶が好ましいです。大きな氷結晶は製品内にネットワークを形成し、昇華中の水蒸気の除去を促進します。[ 2 ]より大きな結晶を生成するには、製品をゆっくり凍結するか、アニーリングと呼ばれるプロセスで温度を上下にサイクルさせる必要があります。凍結段階は凍結乾燥プロセス全体で最も重要であり、凍結方法は再構成の速度、凍結乾燥サイクルの期間、製品の安定性、適切な結晶化に影響を与える可能性があります。[ 18 ]
非晶質材料には共晶点はありませんが、臨界点があり、一次乾燥および二次乾燥中に溶融や崩壊を防ぐためには、製品の温度を臨界点以下に維持する必要があります。
食品やかつて生きていた細胞を含む物体など、構造の保存が求められる物品の場合、大きな氷の結晶が細胞壁を破壊し、食感が悪化し、栄養素が失われます。この場合、材料を共晶点以下まで急速に凍結することで、大きな氷の結晶の形成を防ぐことができます。通常、凍結温度は-50 ℃（-58 °F）から-80 ℃（-112 °F）の間です。[ 2 ]
一次乾燥段階では、圧力を数ミリバール程度まで下げ、氷が昇華するのに十分な熱を材料に供給します。必要な熱量は、昇華する分子の昇華潜熱を用いて計算できます。この初期乾燥段階では、材料中の水分の約95%が昇華します。この段階は、熱を加えすぎると材料の構造が変化する可能性があるため、時間がかかる場合があります（業界では数日かかることもあります）。
この段階では、部分真空をかけることで圧力を制御します。真空によって昇華が促進されるため、意図的な乾燥プロセスとして有効です。さらに、冷却された凝縮器チャンバーや凝縮器プレートは、水蒸気が再液化および凝固するための表面を提供します。
この圧力範囲では、熱は主に伝導または放射によって伝達され、空気密度が低いため対流の影響は無視できる。
二次乾燥工程は、一次乾燥工程で氷が除去されたため、凍結していない水分子を除去することを目的としています。凍結乾燥プロセスのこの部分は、材料の吸着等温線によって制御されます。この段階では、温度は一次乾燥工程よりも高く、場合によっては0 ℃（32 °F）を超えることもあり、水分子と凍結した材料との間に形成された物理化学的相互作用を断ち切ります。通常、この段階では脱着を促進するために圧力も下げられます（一般的にはマイクロバール、つまりパスカルの数分の1の範囲）。ただし、圧力を上げることでメリットが得られる製品もあります。
凍結乾燥工程が完了した後、通常は窒素などの不活性ガスを用いて真空状態を解除してから、材料を密封する。
処理終了時の製品中の残留水分含有量は極めて低く、約1～4％である。
凍結乾燥は、高温を使用する他の脱水方法よりも物質への損傷が少ない。熱に弱い栄養素は、乾燥目的で熱処理を取り入れたプロセスと比較して、このプロセスで失われることが少ない。[ 2 ]凍結乾燥では、通常、乾燥される材料の収縮や硬化は起こらない。さらに、風味、匂い、栄養成分は一般的に変化しないため、このプロセスは食品の保存に人気がある。しかし、昇華できる化学物質は水だけではなく、酢酸（酢）やアルコールなどの他の揮発性化合物の損失は望ましくない結果をもたらす可能性がある。
凍結乾燥製品は、その過程で微細な孔が形成されるため、はるかに迅速かつ容易に水分を補給（復元）できます。これらの孔は、昇華した氷結晶ができた場所に隙間や孔を残すことによって形成されます。これは、医薬品用途において特に重要です。凍結乾燥は、一部の医薬品の保存期間を何年も延ばすためにも利用できます。
製薬会社は、生ウイルスワクチン[ 19 ] 、生物製剤[ 20 ] 、その他の注射剤など、一部の製品の保存期間を延ばすために凍結乾燥を使用しています。材料から水分を除去し、ガラスバイアルに密封することで、材料を容易に保管、輸送し、後で元の形状に再構成して注射することができます。製薬業界のもう1つの例は、錠剤やウエハースを製造するために凍結乾燥を使用することです。その利点は、賦形剤が少なく、吸収が速く、投与しやすい剤形であることです。
凍結乾燥医薬品は、バイアルに溶解するための凍結乾燥粉末として製造され、近年では、患者自身が投与するためのプレフィルドシリンジとしても製造されている。
凍結乾燥医薬品の例としては、以下のようなものがある。
凍結乾燥された生物学的製剤の例としては、以下のようなものがある。
凍結乾燥された生物製剤は、無水で高密度の固体状態での生物製剤の保管のために、ペレットや錠剤に成形することができる。 [ 27 ]
バイオ分離において、凍結乾燥は溶媒を効果的に除去できるため、最終段階の精製手順としても使用できます。さらに、ろ過膜では除去できない低分子量物質を濃縮することも可能です。凍結乾燥は比較的高価なプロセスです。装置は他の分離プロセスで使用される装置の約3倍の価格であり、高いエネルギー需要によりエネルギーコストも高くなります。さらに、凍結乾燥は処理時間が長く、材料に過度の熱を加えると融解や構造変形を引き起こす可能性があります。そのため、凍結乾燥はタンパク質、酵素、微生物、血漿など、熱に弱い材料に用いられることが多いです。このプロセスは低温で行われるため、これらの熱に弱い製品への損傷を最小限に抑えることができます。
生細胞培養物の中には、凍結乾燥して長期間保存し、その後、生きた機能的な状態に再構成できるものがある。賦形剤、より具体的には凍結保護剤が必要となる場合がある。[ 28 ]
細胞が蘇生不可能なほど損傷していても、保存される。[ 31 ]これは後の研究にも役立つ可能性がある。Vampirovibrio chlorellavorusのタイプ株培養は蘇生できなかったが、ゲノム配列を決定するのに十分なDNAが含まれていた。[ 32 ]
化学合成においては、生成物をより安定させたり、その後の使用のために水に溶けやすくするために、凍結乾燥されることがよくある。
ナノテクノロジーにおいては、通常の熱蒸発乾燥時に毛細管力によって凝集が生じるのを防ぐため、ナノチューブの精製に凍結乾燥が用いられる。
食品業界における凍結乾燥の主な目的は、食品の品質を維持しながら保存期間を延長することです。[ 1 ]凍結乾燥は、構造的完全性が維持され、風味も保持されるため、あらゆる乾燥技術の中で最も高品質の固形食品が得られることが知られています。[ 1 ]凍結乾燥は高価であるため、主に高付加価値製品に使用されます。[ 4 ]高付加価値の凍結乾燥製品の例としては、入手が限られている季節の果物や野菜、軍用食糧、宇宙飛行士、ハイカー向けの食品などがあります。[ 4 ]
コーヒーや紅茶などの水ベースの飲料も凍結乾燥されます。加熱乾燥と比較して、凍結乾燥はより多くの揮発性香気成分を保持します。[ 2 ]凍結乾燥はインスタントスープのブロックを作るのにも使用されます。[ 33 ]また、焼き菓子用の卵白などの原材料を保存することもできます。[ 34 ]
復元後の食品の重量が軽いため、フリーズドライ製品はハイカー、軍用レーション、宇宙飛行士の食事として人気があり便利です。[ 1 ]同じ重量のウェットフードと比較して、乾燥食品はより多くの量を持ち運ぶことができます。ウェットフードの代わりに、フリーズドライ食品は必要に応じて簡単に水で戻すことができ、乾燥製品の保存期間は生/ウェット製品よりも長いため、ハイカー、軍人、宇宙飛行士による長期旅行に最適です。フリーズドライ技術の開発により、シュリンプカクテル、チキンと野菜、バタースコッチプディング、アップルソースなどの食品を含む食事やスナックの種類が増えました。[ 13 ]
コーヒーには、焙煎中のメイラード反応によって生じる風味と香りの特性が含まれています。[ 35 ]インスタントコーヒーは、焙煎した豆の水抽出物を凍結乾燥することによって製造できます。[ 2 ]室温乾燥、熱風乾燥、太陽光乾燥などの他の乾燥方法と比較して、凍結乾燥したロブスタコーヒー豆には、ロイシン、リジン、フェニルアラニンなどの必須アミノ酸がより多く含まれていました。 [ 35 ]また、味に大きく貢献するいくつかの非必須アミノ酸も保持されていました。[ 35 ]
従来の脱水方法では、ベリー類は構造が繊細で水分含有量が高いため、品質が低下する可能性があります。イチゴは凍結乾燥すると最も品質が高く、色、風味、再水和能力が維持されることがわかっています。[ 36 ]
キノコの従来の加熱乾燥法では、菌類組織が収縮して硬くなり、復元に時間がかかる革のような製品になります。キノコを凍結乾燥すると、菌糸組織内で固体の氷の結晶が形成され、昇華し、微細な孔が残ります。これにより、軽くてふわふわとしたスポンジのような質感になり、水分を素早く吸収します。凍結乾燥キノコ粉末の研究では、加熱乾燥キノコ粉末よりも溶解度が高く、分散性も優れていることが示されています。[ 37 ]
冷凍乾燥は、食用目的で昆虫を保存するために広く使用されています。冷凍乾燥された昆虫は、エキゾチックなペットフード、鳥の餌、魚の餌として販売されており、ますます人間の食用としても販売されています。[ 38 ] [ 39 ]粉末状の冷凍乾燥昆虫は、動物飼料のタンパク質ベースとして、また一部の市場では人間の栄養補助食品として使用されています。[ 39 ] [ 38 ]養殖昆虫は、野生の昆虫を収穫するのと比べて、一般的に上記のすべての目的で使用されますが、畑作物から収穫されることが多いバッタの場合は例外です。[ 38 ]
凍結乾燥は、剥製術の分野で動物を保存するために用いられる方法の一つです。この方法で保存された動物は、「凍結乾燥剥製」または「凍結乾燥マウント」と呼ばれます。凍結乾燥は、甲殻類、魚類、両生類、爬虫類、昆虫、小型哺乳類の保存によく用いられます。[ 40 ]凍結乾燥は、ペットの死後、記念する手段としても用いられます。ペットを剥製で保存する場合、従来の皮剥ぎではなく、ペットの体に負担が少ない凍結乾燥を選ぶ飼い主が多くいます。[ 41 ]
米国国立公文書館（NARA）の文書保存研究所などの組織は、水害を受けた書籍や文書の修復方法として凍結乾燥の研究を行ってきた。[ 42 ]修復は可能であるが、修復の質は文書の材質に左右される。文書が吸水特性の異なる様々な材料でできている場合、膨張速度が不均一になり、変形につながる可能性がある。また、水はカビの発生やインクのにじみを引き起こすこともある。このような場合、凍結乾燥は効果的な修復方法ではないかもしれない。
高度なセラミック製造プロセスでは、噴霧されたスラリーミストから成形可能な粉末を生成するために、凍結乾燥法が用いられることがある。凍結乾燥法は、従来の熱噴霧乾燥法よりも柔らかく、化学組成がより均質な粒子を生成するが、コストも高くなる。
凍結乾燥は、食品の品質が維持されるため、食品の脱水に最適な方法と考えられています。つまり、香り、再水和性、生物活性などの食品の特性が、他の方法で乾燥させた食品と比較して著しく高くなります。[ 1 ]
保存期間の延長は、低温での加工と、水の昇華による急速な変化によってもたらされます。[ 1 ]これらの加工条件により、非酵素的褐変、酵素的褐変、タンパク質変性などの劣化反応が最小限に抑えられます。[ 1 ]製品が適切に乾燥され、適切に包装され、理想的な保管条件に置かれると、食品の保存期間は12か月以上になります。[ 2 ]
乾燥製品が容易に、または完全に水分を吸収できない場合、品質が低いとみなされます。最終的なフリーズドライ製品が多孔質であれば、食品内で完全な水分吸収が起こります。[ 1 ]これは製品の品質が高いことを示し、すぐに食べられるインスタント食品に最適です。[ 4 ]
低温処理と劣化反応の最小化により、栄養素が保持され、色が維持されます。[ 2 ] フリーズドライフルーツは元の形を保ち、特徴的な柔らかくクリスピーな食感を持っています。
凍結乾燥における微生物除染の主な方法は低温脱水プロセスであるため、これらの条件に耐性のある腐敗菌や病原菌が製品中に残存する可能性があります。低水分条件によって微生物の増殖は抑制されますが、食品中に生存することは可能です。[ 43 ]一例として、2016年に米国で発生した冷凍イチゴに関連したウイルス性A型肝炎のアウトブレイクが挙げられます。 [ 44 ]製品が適切に包装および/または保管されていない場合、製品が水分を吸収し、かつて抑制されていた病原菌も増殖を開始する可能性があります。[ 2 ]
凍結乾燥は従来の乾燥方法の約5倍のコストがかかるため[ 4 ]、加工によって価値が上がる製品に最も適している[ 2 ] 。コストは製品、包装材料、処理能力などによっても変動する[ 4 ]。最もエネルギーを消費する工程は昇華である[ 4 ] 。
シリコーンオイルは、凍結乾燥機の棚を加熱または冷却するために一般的に使用される液体です。連続的な加熱/冷却サイクルにより、棚とホースを接続する弱い部分からシリコーンオイルが漏れる可能性があります。これにより製品が汚染され、医薬品や食品の大きな損失につながる可能性があります。したがって、この問題を回避するために、質量分析計を使用してシリコーンオイルから放出される蒸気を特定し、直ちに是正措置を講じて製品の汚染を防ぎます。[ 45 ]
凍結乾燥機には多くの種類がありますが、通常はいくつかの重要な構成要素が含まれています。これらは、真空チャンバー、棚、プロセスコンデンサー、棚流体システム、冷凍システム、真空システム、および制御システムです。[ 2 ]
チャンバーは高度に研磨されており、内部に断熱材が入っています。ステンレス鋼で製造されており、製品を保管するための複数の棚があります。ドアが閉じたときに真空状態になるように、油圧または電気モーターが設置されています。[ 2 ]
プロセスコンデンサーは、チャンバーの外部または内部に設置できる冷却コイルまたはプレートで構成されています。乾燥工程中、コンデンサーは水分を捕捉します。効率を高めるには、一次乾燥時の製品温度よりコンデンサー温度を20 ℃（36 °F）低く設定し、空気中の水蒸気を最大限に凝縮させるための除霜機構を備える必要があります。
一次乾燥および二次乾燥の各段階で必要となる熱エネルギー量は、外部熱交換器によって調整される。通常、シリコーンオイルはポンプによってシステム内を循環される。
このシステムは、コンプレッサーまたは液体窒素を使用して棚とプロセスコンデンサーを冷却し、製品を凍結させるのに必要なエネルギーを供給します。
乾燥工程では、真空システムによって50～100マイクロバールの真空がかけられ、溶媒が除去されます。2段式ロータリー真空ポンプが使用されますが、チャンバーが大きい場合は複数のポンプが必要になります。このシステムは、凝縮器を通して非凝縮性ガスを圧縮します。
最後に、制御システムは、製品やプロセスに応じて、棚の温度、圧力、および時間の制御値を設定します。凍結乾燥機は、製品に応じて数時間から数日間稼働することができます。[ 46 ] [ 47 ]
接触式凍結乾燥機は、食品と加熱エレメントの接触（伝導）を利用して昇華エネルギーを供給します。このタイプの凍結乾燥機は、サンプル分析用に簡単にセットアップできる基本モデルです。接触式凍結乾燥機の主な加熱方法の1つは、棚状のプラットフォームがサンプルに接触することです。棚は、凍結乾燥プロセスのさまざまな段階で熱交換器のように機能するため、重要な役割を果たします。棚はシリコーンオイルシステムに接続されており、凍結中に熱エネルギーを除去し、乾燥中にエネルギーを供給します。[ 2 ]
さらに、棚流体システムは、低圧で流体（通常はシリコーンオイル）をポンプで送ることで、乾燥中に棚に特定の温度を与えるように機能します。このタイプの凍結乾燥機の欠点は、熱が加熱エレメントからヒーターに直接接触しているサンプルの側面にしか伝わらないことです。この問題は、リブ付きトレイを使用したり、上下の2枚の固体加熱プレートでサンプルをわずかに圧縮したり、上下から加熱メッシュで圧縮したりして、加熱エレメントに接触するサンプルの表面積を最大化することで最小限に抑えることができます。[ 2 ]
放射式凍結乾燥機は、赤外線放射を利用してトレイ内のサンプルを加熱します。この加熱方式では、平らなトレイの上に赤外線源を配置して製品に下向きに放射できるため、シンプルな平らなトレイを使用できます。赤外線放射加熱は製品の表面を均一に加熱できますが、浸透性が低いため、主に浅いトレイと均質なサンプルマトリックスで使用されます。[ 2 ]
マイクロ波アシスト凍結乾燥機は、マイクロ波を利用して試料内部への浸透を促進し、凍結乾燥における昇華および加熱プロセスを加速します。この方法は、マイクロ波が試料チャンバー内のガスをプラズマ化させる可能性のある電場を生成するため、セットアップと操作が複雑になる場合があります。このプラズマは試料を焼損させる可能性があるため、真空度に応じた適切なマイクロ波強度を維持することが不可欠です。製品の昇華速度はマイクロ波インピーダンスに影響を与える可能性があり、それに応じてマイクロ波の出力を変更する必要があります。[ 2 ]
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