運動誘発性肺出血

運動誘発性肺出血( EIPH ) は、「出血」または「出血発作」とも呼ばれ、運動に伴って肺の気道に血液が存在する状態です。EIPH は激しい運動をしている馬によく見られますが、人間のアスリート、競走用ラクダ、競走用グレイハウンドでも報告されています。EIPH を発症した馬は、「出血馬」または「血管が破れた馬」と呼ばれることもあります。ほとんどの場合、運動後に気道の内視鏡検査を行わない限り、EIPH は明らかではありません。これは、鼻出血と呼ばれる鼻孔からの他の出血とは区別されます。

EIPH は高速で競走する馬によく発生し、影響を受ける競走馬の数は運動の速度と強度に比例して増加します。競走用サラブレッド(平地競走、障害競走、障害競走)、アメリカンクォーターホース(発生率 50～75%)、スタンダードブレッド(発生率 40～60%)、アラブ馬、アパルーサで発生する可能性があります。EIPH は総合馬術競技者、障害競走者、ポロポニー、耐久馬、競争的に引っ張るドラフト馬[ ^1]、バレルレース^{[2] 、}レイニング、カッティングなどのウエスタンスピードイベントに参加する馬にも発生します。耐久馬やドラフト馬ではまれです。^[3]

EIPHを引き起こす可能性のある運動の最も低い強度は、激しい速歩（最大酸素摂取量の40～60％）^[4]と時速16～19マイル（26～31km/h）の速歩である^{[5] 。}

EIPHは牝馬や去勢馬に比べて種牡馬では発生頻度が低い。^[6]

レース後の内視鏡検査を1回行った後、約43～75%の馬の気管と気管支に血液が認められます。 ^[7]ある研究では、レース後に少なくとも3回内視鏡検査を受けたすべての馬が、少なくとも1回はEIPHを発症していました。^[8]

鼻血（片方または両方の鼻孔から血が出る）ははるかにまれで、症例の0.25～13％に発生します。^{[1] [9]}英国平地競馬とナショナルハント（障害競馬）の22万頭以上の出走馬を対象とした調査では、185頭の鼻血が確認されました（1000出走あたり0.83頭）。同様の頻度が日本（1000出走あたり1.5頭）と南アフリカ（1000出走あたり1.65頭）でも報告されていますが、韓国ではより高い頻度が報告されています（1000出走あたり8.4頭）。^[10]

馬が重度のEIPHで鼻孔に血液が存在する（鼻出血として知られる）場合を除き、主な兆候は通常、運動能力の低下であり、他の兆候は一般に微妙で検出が容易ではありません。^[11]運動直後の回復期に頻繁に嚥下および咳をしたり、運動後に食欲不振がある場合は、EIPHが疑われます。確定診断は、気管の内視鏡検査によってのみ行うことができます。気管に血液が見えない場合は、小気道にEIPHがまだ存在している可能性があり、気管支肺胞洗浄によって確認できます。激しい運動中の動脈血ガス（酸素）圧の低下、血中乳酸の上昇、およびまれに死亡が報告されています（腱索断裂または肺出血の別のメカニズムによる可能性が高い）。運動中または運動後に片方または両方の鼻孔に血液が見える場合に鼻出血と診断されます。出血が上気道から来ているのか下気道から来ているのかを確認するには、内視鏡検査によるさらなる検査が必要ですが、場合によっては場所を特定できないこともあります。鼻出血のほとんどの症例では、血液は肺から来ています。運動中または運動後の鼻出血は、頭部外傷、喉頭蓋下嚢胞、心房細動、または喉嚢真菌症などの上気道出血の結果として、まれに発生することがあります。

EIPHは馬のレース成績を低下させます。重度のEIPH（鼻血）は馬のレース選手としての経歴を縮めます。中等度から重度のEIPHはレースでの順位の低下や優勝馬との差の拡大と関連しています。軽度のEIPHを患う馬は、重度のEIPHを患う馬よりも賞金が多くなります。^[12]内視鏡検査を行わない限り、EIPHの単発の発症は騎手、馬主、調教師にも明らかではありませんが、単回のレースでのパフォーマンスへの影響は重大ですが、比較的微妙です。^[13] 2005年の研究では、EIPHグレード4でレースを終えた馬は、グレード0で終えた馬より平均6メートル遅れていました。^[13]ただし、毎日のトレーニングでEIPHが繰り返し発症すると、時間の経過とともにより重大な変化や組織損傷の程度が大きくなり、^[14]結果として肺機能が失われる可能性があります。

EIPHの10例中1例のみに鼻出血（鼻孔からの出血）がみられるため^[15]、鼻出血はEIPH以外の原因によっても起こる可能性があるため^[16]、 EIPHの診断にはさまざまな診断ツールが使用されています。

EIPHは、気管と大気管支の内視鏡検査によって最も一般的に診断され、内視鏡検査の最適なタイミングは激しい運動の60～90分後です。^[15]運動後のこの遅延により、肺内の血液が気管に移動する時間ができます。^[17]血液は通常、EIPHの発症後1～3日間は気管または気管支で検出されますが、最大1週間存在する場合があります。^[18]検査時に気管内に見える血液の量は、0（血液なし）から4（気道が血液でいっぱい）のスケールで評価されるのが最も一般的です。^[19]軽度の影響を受けた馬の中には、EIPHの診断を確認するために内視鏡検査を複数回行う必要がある馬もいます。^[20]

内視鏡検査を行うために必要な拘束レベルは馬によって異なり、鼻をひねったり鎮静剤を投与したりする必要がある。^[18]

気管洗浄液または気管支肺胞洗浄液サンプルの細胞病理学検査（顕微鏡による検査）により、EIPH が発生したかどうかを判断できます。

1. 急性出血の場合、存在する赤血球の数は血球計数器を使用して定量化できます。通常の肺洗浄液サンプルには、液体 1 μl あたり 10 個未満の赤血球が含まれています。EIPH の場合、その数は数桁以上高くなります。
2. 慢性出血の場合、小胞内に多量の鉄を含むヘモシデロファージが多数存在するということは、過去に肺で出血が起こったことを示している。ヘモシデロファージは、過去のEIPHのエピソードから赤血球を摂取して消化した肺胞マクロファージである。赤血球の消化の最終産物は、ヘモシデリンと呼ばれる鉄貯蔵複合体である。^[21]

   

気管支肺胞洗浄（BAL）は、少量の液体を気道に注入して、気管支の肺胞と上皮の細胞と液体を採取する処置である。 ^[23] BALは、気管支に液体を追加したり除去したりできるBALチューブを使用して行うことができ、内視鏡に洗浄チャネルがある場合は内視鏡検査中に行うこともできる。^[24] BALを行うために、馬は通常鎮静され、咳を減らすために気道に局所麻酔薬が注入される。 ^[24]

重度の出血が起きた場合、BALはあまり役に立ちません。BALの結果は、洗浄された肺の局所領域の状況のみを反映し、肺全体を代表しない可能性があります。^[24] BALで得られた液体は細胞学的検査に提出されます。

胸部のレントゲン写真（X線）を撮って肺を画像化してもEIPHの診断には使えません。なぜなら、EIPHに罹患した馬と罹患していない馬の肺は同じ特徴を持っているからです。^[20]

肺シンチグラフィーでは、肺背尾部の灌流および換気に中度から重度の変化が認められる場合がある。^[25]放射性標識赤血球とシンチグラフィーを用いて出血の位置を特定したり、出血量を測定したりすることは、出血がない場合でも、標識赤血球が肺に一般的に隔離されるため、有用ではない。^[26]

EIPHで馬が死亡することはめったにありませんが、罹患した馬が死亡し、剖検を受けると、EIPHの繰り返しにより肺に特徴的な青灰褐色の染色が見られます。^[27]この染色はヘモジデリンの存在によるものです。染色は通常、左右の横隔膜葉の背尾側領域で最も強く、反復する損傷により頭腹方向に進行することがよくあります。健康な肺組織とEIPHに罹患した肺の部分との間には、しばしば明確な境界があります。その他の組織病理学的所見には、線維化、気管支動脈の 新生血管、静脈リモデリング、細気管支炎、ヘモジデリン蓄積、組織細胞密度の増加（ヘモシデロファージ）、多巣性炎症領域、血管壁と気道壁の肥厚などがあります。

EIPH は、毛細血管の破裂により馬の肺の気道に血液が流入することで発生します。さまざまな原因が提唱されていますが、EIPH は気道、血管、炎症、血液、心臓、運動、リモデリングの要素が関与する多因子疾患である可能性が最も高いです。

主なメカニズムは、肺血管圧が高く、同時に気道圧が陰圧になることで、肺毛細血管膜（肺毛細血管の血液と空気で満たされた肺胞を隔てる脆弱な膜）に極度のストレスがかかり、その結果、肺の気腔に出血が起こると考えられます。その他の要因としては、上気道閉塞、血液粘度の上昇、心臓起源の異常（房室弁の断面積が小さい、弁が硬い、左室弛緩時間が長い、右三尖弁 逆流）、血流の背尾側肺領域への優先的な分布、機械的外傷、下気道閉塞、炎症、血液凝固異常、換気の不均一性、運動器外傷などが挙げられます。EIPH は、肺の背尾側領域で始まり、時間の経過とともに頭腹方向に進行します。

最も広く受け入れられている理論は、高い経壁圧が肺毛細血管のストレス障害につながるというものです。気管支循環が寄与している可能性があります。肺毛細血管経壁圧は、肺毛細血管圧と気道圧によって決まります。馬は激しい運動中に非常に高い肺血管圧を示し、激しい運動中の肺動脈圧は 100 mmHg を超えます。呼気中、押し出される肺血管内の高い陽圧は、押し返す高い気道陽圧に対抗するため、薄い血管壁に過度のストレスはかかりません。吸気中、押し出される肺血管内の高い陽圧は、血管を膨張させ壁にかかるストレスを増大させる陰圧に対抗します。in vitro 研究では、約 80 mmHg の圧力で肺毛細血管の重大な破壊が起こることが示されています。生体内では、有意なEIPHは平均肺動脈圧が約80～95mmHgを超えると発生します。^{[28] [29]}この理論に基づくと、肺血管圧を上昇させる要因や疾患（例：多血症）または吸気中の肺の陰圧の大きさを増大させる要因や疾患（例：動的上気道閉塞）はEIPHの重症度を増大させますが、実験的に誘発された喉頭片麻痺や軟口蓋の背側変位はいずれも肺毛細血管壁内圧を上昇させません。^{[30] [31]} さらに、運動誘発性の肺動脈、毛細血管、静脈高血圧の程度は、EIPHの有無にかかわらず馬で同様であると報告されています。

この理論は、疾走中の馬の前肢の骨が脊椎に付着していないために肩が頭蓋胸郭を圧迫するという事実に基づいています。 ^[32]胸部の圧迫により、圧縮と膨張の圧力波が発生し、それが外側に広がります。しかし、肺の形状と胸壁からの反射により、膨張と圧縮の波は背尾側の肺に集中して増幅されます。^[33]肺組織の隣接領域における顕微鏡レベルでの交互の膨張と圧縮により、剪断応力と毛細血管の破壊が発生します。この理論では、硬いトラック表面では出血がより深刻になると予測されますが、水泳運動中の馬でEIPHが発生する理由を説明できません。

この理論は、肺静脈圧の上昇がどのようにして毛細血管破裂やEIPHで観察される組織変化につながるかを提案している。^[14]特に肺背側における局所的な静脈閉塞リモデリングはEIPHの発症に寄与し、静脈リモデリングは局所的な血管うっ血や出血、ヘモジデリン蓄積、線維化、気管支血管新生を引き起こす。

激しい運動をしている馬はすべてある程度の EIPH を経験しますが、一部の馬は常に大量の出血を経験し、他の馬は EIPH の増悪が散発的に起こります。常に EIPH の重症度が高い馬の場合、これはおそらく非常に高い肺血管圧などの先天性要因によるものです。EIPH の重症度が高い散発的症状を経験する馬の場合、考えられる要因としては、肺感染症または心房細動、炎症、長距離、運動時間の長さ、硬い路面、障害競走/ハードル競走、キャリアの長さ、品種 (サラブレッドはスタンダードブレッドより長いなど)、トレーニング/レース時間、遺伝、低温などが挙げられます。

サラブレッドおよびスタンダードブレッド競走馬にレース前または激しい運動前にフロセミド（商品名：ラシックス）を投与すると、68％の馬でEIPHの重症度が軽減されます。 ^[34]米国のサラブレッド競走馬の最大85％が、レース期間中に少なくとも1回はフロセミドを投与されています。^[7]フロセミドは、利尿作用により肺動脈圧を低下させ、気管支を拡張し、運動中の血流を再分配します。最大下運動でEIPHを90％、最大運動強度で約50％軽減します。ただし、時間が経つと電解質の不均衡を引き起こし、効果が低下します。フロセミドは、一部の国および国際オリンピック委員会では競走馬への投与が禁止されています。米国とカナダは、レース中のフロセミドの使用を許可している唯一の国です。

一酸化窒素（NO）、n-ニトロ-l-アルギニンメチルエステル（L-Name）、ニトログリセリン、NO +ホスホジエステラーゼ阻害剤（シルデナフィルなど）、エンドセリン受容体拮抗薬などの他の血管薬剤は効果がなく、場合によってはEIPHを悪化させます。

馬用鼻腔ストリップは、運動誘発性肺出血（EIPH）の予防的軽減を科学的に強力にサポートする非薬理学的選択肢です。多数の研究^{[35] [36] [37] [38] [39] [40]}では、ストリップのバネのような作用により鼻腔内の軟部組織の崩壊が防止されると仮説が立てられており、Holcombe ら (2002) ^[41]によって確認されています。このメカニズムにより、運動中の気道径が維持され、制御されない場合、総吸気抵抗の 50% 以上を占める気道抵抗と呼吸仕事量の指数関数的な増加に対抗します。吸気抵抗を減らすことで、ストリップは繊細な血液ガス関門にかかる陰圧を減らし、毛細血管の破裂とそれに伴う気道への出血を減らします。さらに、鼻用ストリップは、運動時間と運動強度が増すにつれて、吸気抵抗とEIPHの減少を比例して大きくします。最大運動時、鼻用ストリップのEIPH減少効果はフロセミドと同等であり[38]、ラシックスと鼻用ストリップを組み合わせると相乗効果でEIPHがさらに減少します。トレッドミル[35,37]と競馬場[39]の両方の研究では、重度の出血のある馬が鼻用ストリップから最大の恩恵を受けることが示されています。さらに、ストリップは吸気筋に必要な作業と血流を減らし、酸素化された血液をより多く運動筋に回せるようにして、運動耐性を高めます。[35,37,38,40]鼻用ストリップは、北米、複数の国際管轄区域、およびすべての主要な非競馬規制機関で、平地競馬とハーネス競馬で広く承認されています。[40]

運動中の馬では気管支拡張がすでに最大化されているため、イプラトロピウム、^[42]、アルブテロール、^[42]、またはクレンブテロールなどの気管支拡張剤はEIPHを軽減するのに効果がありません。

凝固機能障害は EIPH の原因ではなく、カルバゾクロムサリチル酸塩、アスピリン、プレマリン、アミカル、ビタミン Kなどの抗凝固剤はEIPH を軽減するのに効果がなく、場合によっては悪化させる可能性があります。

オメガ 3 脂肪酸( DHAおよびEPA ) は、肺から血液を除去する白血球(WBC)の機能を高めることで、おそらく EIPH を軽減します。濃縮馬血清は、炎症の 30% 軽減と WBC の機能向上という複合メカニズムにより、EIPH を 53% 軽減しました。ヘスペリジン-柑橘類フラボノイド、ビタミン C、フェニルブタゾンなどのNSAID、コルチコステロイド、加熱水蒸気療法、クロモグリク酸、ネドクロミルなどのその他の抗炎症剤は、 EIPH の重症度を軽減する効果がありません。フェニルブタゾンは、フロセミドの有益な効果を部分的に逆転させる可能性があります。

その他の効果のない治療法としては、白血球 エラスターゼ プロテアーゼ阻害剤、EIPHパッチ、高圧酸素療法、ペントキシフィリン、グアナベンズ、クロニジン、ヘビ毒、エナラプリルなどがあります。

上気道機能不全の外科的矯正を受けた馬は、休息を取り、環境が管理され、ほこりが減った環境下で過ごすことで、ある程度の効果が見られるかもしれません。

結論として、レースの4時間前にフロセミド（ラシックス）を投与し、馬用鼻腔ストリップ（FLAIR®）を着用することが、馬のEIPHを効果的に軽減することが科学的に証明された唯一の治療法です。これらの介入は、複数の対照研究で効果が証明されており、EIPH管理の標準となっています。 ^[43]

• Birks, EK; Durando, MM; McBride, S (2003 年 4 月)。「運動誘発性肺出血」。北米獣医クリニック。馬の診療。19 (1): 87–100。doi : 10.1016 /S0749-0739(02)00068-8。PMID 12747663  。
• Epp, TS; Edwards, KL; Poole, DC; Erickson, HH (2008 年 12 月 17 日)。「結合型エストロゲンとアミノカプロン酸の運動誘発性肺出血 (EIPH) に対する影響」。比較運動生理学。5 (2): 95–103。doi :10.1017/S1478061508120242。。
• Hinchclif, KW (2007) 馬の呼吸器内科および外科における運動誘発性肺出血、McGorum、Dixon、Robinson、Schumacher 編、Saunders Elsevier、620-621 ページ。