悪性化

大腸がんは、表に挙げられている最上位の要因である食事ががんの外的要因となるメカニズムの一例です。米国のアフリカ系アメリカ人の西洋食は、年間大腸がん発生率が10万人あたり65人と関連していますが、南アフリカの農村部のアフリカ先住民の高繊維・低脂肪食は、年間大腸がん発生率が10万人あたり5人未満と関連しています。^{[ 4 ]}南アフリカの農村 部の人々に2週間西洋食を与えたところ、二次胆汁酸（発がん性デオキシコール酸^{[ 5 ]}を含む）が400%増加し、大腸の微生物叢も変化しました。^{[ 4 ]} SunとKato ^{[ 6 ]}がレビューした証拠は、ヒトの大腸微生物叢の違いが大腸がんの進行に重要な役割を果たしていることを示しています。

食事成分と癌との関連性を示す2番目の例は、肺癌で説明できます。大規模な集団ベースの研究が2つ実施され、1つはイタリアで、もう1つは米国で行われました。^{[ 7 ]} イタリアでは、研究対象集団は2つのコホートで構成されていました。1つ目は、肺癌と診断され重篤な疾患のない1721人、2つ目は、肺癌の既往歴や進行性疾患のない1918人の対照群です。すべての対象者は、クルミ、ヘーゼルナッツ、アーモンド、ピーナッツの摂取量と喫煙状況を示す食物摂取頻度調査票に記入しました。米国では、AARPの495,785人の会員が、ピーナッツ、クルミ、種子、その他のナッツの摂取量とその他の食品および喫煙状況について質問されました。この米国の研究では、最大16年間の追跡調査中に18,533件の新規肺癌症例が確認されました。全体として、ナッツの摂取頻度が最も高い上位20%に属する人は、イタリアの研究では肺がんのリスクが26%低く、米国の研究では14%低かった。喫煙者においても同様の結果が得られた。

2002年に世界保健機関の国際がん研究機関^{[ 10 ]}は、ヒトのがんの11.9%が7種類のウイルスのいずれかによって引き起こされていると推定しました（オンコウイルスの概要表を参照）。これらは、エプスタイン・バーウイルス（EBVまたはHHV4）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHVまたはHHV8）、B型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルス（HBVおよびHCV）、ヒトTリンパ球向性ウイルス1（HTLV-1）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（MCPyV）、およびアルファヒトパピローマウイルス（HPV）のグループです。^{[ 11 ]}

がんにおける2つ目の共通点は、転写のエピジェネティック 制御の変化です。がんでは、遺伝子発現の喪失は、突然変異よりもエピジェネティックな転写サイレンシング（例えば、CpGアイランドのプロモーターの過剰メチル化によって引き起こされる）によって約10倍多く発生します。Vogelsteinら^{[ 23 ]}が指摘するように、大腸がんには通常、ドライバー変異が約3～6個、ヒッチハイカーまたはパッセンジャー変異が33～66個あります。^{[ 23 ]}対照的に、エピジェネティック変化 の頻度ははるかに高くなっています。結腸腫瘍では、隣接する正常に見える結腸粘膜と比較して、腫瘍内の遺伝子のプロモーターに約600～800個の高度にメチル化されたCpGアイランドがありますが、対応するCpGアイランドは隣接する粘膜ではメチル化されていません。^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]} このようなメチル化は、突然変異と同様に遺伝子の発現を完全に停止させます。ヒト遺伝子の約60～70%は、プロモーター領域にCpGアイランドを持っています。^{[ 29 ] [ 30 ]} 大腸がんでは、過剰メチル化された遺伝子に加えて、数百個の他の遺伝子のプロモーターが低メチル化（メチル化不足）しており、通常であればオフになっているはずの遺伝子がオンになっています。^{[ 28 ]}

エピジェネティックな変化は、マイクロRNA（miRNA）というもう1つの主要な調節因子によっても行われます。哺乳類では、これらの小さな非コードRNA分子が、タンパク質をコードする遺伝子の転写活性の約60%を調節しています。 ^{[ 31 ]} miRNA遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングまたはエピジェネティックな過剰発現は、その発現を制御するプロモーター領域の異常なDNAメチル化によって引き起こされ、がん細胞では頻繁に起こります。正常な乳腺細胞で活性なmiRNAプロモーターのほぼ3分の1が乳がん細胞で過メチル化されていることがわかりました。これは、タンパク質コード遺伝子で通常観察されるメチル化が変化したプロモーターの割合よりも数倍高い割合です。^{[ 32 ]} 他のマイクロRNAプロモーターは乳がんで低メチル化されており、その結果、これらのマイクロRNAが過剰発現します。これらの過剰発現したマイクロRNAのいくつかは、乳がんへの進行に大きな影響を与えます。 BRCA1は通常、乳房やその他の組織の細胞で発現し、損傷したDNAの修復を助けたり、DNAが修復できない場合は細胞を破壊したりします。^{[ 33 ]} BRCA1は染色体損傷 の修復に関与しており、DNA二本鎖切断のエラーのない修復において重要な役割を果たしています。 ^{[ 34 ]} BRCA1の発現は、高悪性度の乳管癌の大部分で低下しているか、検出されません。^{[ 35 ]} 乳癌の女性のうち、BRCA1またはBRCA2に変異を持つのはわずか3～8%です。^{[ 36 ]} BRCA1プロモーターの過剰メチル化は、無作為に選ばれた原発性乳癌の13%にしか見られませんでした。^{[ 37 ]} しかし、乳癌では、正常な乳房組織と比較して、miR-182が平均約100倍増加していることがわかりました。^{[ 38 ]}乳癌細胞株では、 BRCA1タンパク質レベルとmiR-182発現の間 に逆相関があります。^{[ 39 ]}このように、高悪性度乳管癌におけるBRCA1の減少または欠如の多くは、miR-182の過剰発現によるものと考えられる。miR-182に加えて、ほぼ同一のマイクロRNAであるmiR-146aとmiR-146b-5pもBRCA1の発現を抑制する。これら2つのマイクロRNAはトリプルネガティブ腫瘍で過剰発現しており、その過剰発現はBRCA1の不活性化をもたらす。^{[ 40 ]} したがって、miR-146aおよび/またはmiR-146b-5pも、これらのトリプルネガティブ乳がんにおけるBRCA1の発現低下に寄与している可能性がある。

マイクロRNAによる転写後調節は、標的mRNAの翻訳抑制または標的mRNAの分解を介して起こり、主に標的遺伝子のmRNAの3'非翻訳領域の特定の配列への相補的結合を介して起こります。 ^{[ 41 ]}標的mRNAの翻訳抑制または分解のメカニズムは、 RNA誘導サイレンシング複合体（RISC） を介して実行されます。

DNA修復遺伝子の過剰メチル化やその他のエピジェネティックな変化によるサイレンシングは、癌への進行において頻繁に起こるステップであると考えられています。総説にまとめられているように、DNA修復遺伝子MGMTのプロモーター過剰メチル化は、膀胱癌の93%、胃癌の88%、甲状腺癌の74%、大腸癌の40～90%、脳腫瘍の50%で発生しています。さらに、DNA修復遺伝子LIG4、NEIL1、ATM、MLH1、FANCBのプロモーター過剰メチル化は、頭頸部癌、非小細胞肺癌、または非小細胞肺癌扁平上皮癌のいずれか、あるいは複数において、33～82%の頻度で発生しています。さらに、ウェルナー症候群ATP依存性ヘリカーゼに関する記事では、DNA修復遺伝子WRNのプロモーターが様々な癌でしばしば過剰メチル化されており、結腸直腸癌、頭頸部癌、胃癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、非ホジキンリンパ腫、軟骨肉腫、骨肉腫の11%から38%でWRNの過剰メチル化が起こっていることが示されている。

このようなサイレンシングは、DNA修復遺伝子の生殖細胞系列変異と同様の働きをし、細胞とその子孫を癌への進行に陥りやすくする。^{[ 42 ]} 別のレビュー^{[ 43 ]}では、DNA修復に必要な遺伝子がエピジェネティックにサイレンシングされると、DNA修復が不十分になり、DNA損傷が蓄積する傾向があると指摘している。DNA損傷が増加すると、DNA合成中のエラーが増加し、癌を引き起こす突然変異につながる可能性がある。