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| GP183 について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | GPR183、EBI2、Gタンパク質共役受容体183、hEBI2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605741; MGI : 2442034;ホモロジーン: 28066;ジーンカード：GPR183; OMA :GPR183 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Gタンパク質共役受容体183は、エプスタイン・バーウイルス誘導性Gタンパク質共役受容体2 （EBI2）としても知られ、一部の免疫細胞、すなわちB細胞とT細胞の表面に発現するタンパク質（GPCR ）であり、ヒトではGPR183遺伝子によってコードされています。[5] EBI2の発現は、リンパ節内での免疫細胞の局在の重要なメディエーターの1つであり、抗原曝露後のB細胞、T細胞、樹状細胞の移動と相互作用の調整に部分的に関与しています。[6] [7] [8] [9] EBI2はオキシステロールの受容体です。[10] [11]最も強力な活性化因子は7α,25-ジヒドロキシコレステロール（7α,25-OHC）であり、他のオキシステロールは受容体に対してさまざまな親和性を示します。[8] [7]オキシステロールの勾配は走化性を促進し、EBI2発現細胞をリガンド濃度の高い場所に引き寄せます。[6] [7] [8] [9] GPR183遺伝子は、バーキットリンパ腫細胞株BL41のエプスタイン・バーウイルス感染中に上方制御されたために特定され、そのためEBI2と名付けられました。[12]
組織分布と機能
B細胞
EBI2 は、リンパ節内の外側濾胞領域への B 細胞のホーミングを助けます。B 細胞が血漿可溶性抗原にさらされてから約 3 時間後、EBI2 は転写因子BRRF1 を介してアップレギュレーションされます。[6]オキシステロールリガンドに結合する表面受容体が増えると、細胞は勾配に沿って外側濾胞領域まで移動します。[8]この早期移動の理由はまだ不明ですが、可溶性抗原は濾胞の外側領域付近の輸入リンパ管を介してリンパ節に入るため、B 細胞の移動は抗原への曝露の増加によって引き起こされるという仮説が立てられています。[8] [6]抗原曝露の 6 時間後、EBI2 は低レベルにダウンレギュレーションされ、B 細胞がリンパ節の B 細胞領域と T 細胞領域の境界に移動できるようになります。ここで、B 細胞は、抗原提示樹状細胞によって以前に活性化された T ヘルパー細胞と相互作用します。CCR7はB細胞の移動のこの段階では主要な受容体であるが、EBI2も依然として重要であり、その低い発現はTゾーン境界に沿った組織化された相互作用に寄与し、T細胞との相互作用を最大化する。 [8] [6] B細胞受容体とCD40の共刺激に続いて、EBI2は再び上方制御される。 [13]こうしてB細胞は外側の濾胞腔に向かって戻り、そこで細胞分裂を開始する。[8]この時点で、B細胞は胚中心に入るためにEBI2の発現をダウンレギュレーションするか、EBI2の発現を維持して外側の濾胞領域にとどまる。胚中心（GC）では、B細胞は転写抑制因子B細胞リンパ腫6（BCL6）を介して受容体を下方制御し、体細胞超変異に続いて、長寿命の抗体分泌形質細胞またはメモリーB細胞に分化する。 EBI2は、B細胞を末梢から胚中心に移動させるためにはオフにしなければならず、B細胞が胚中心から出て末梢に再び入るためにはオンにしなければならない。[13]一方、濾胞の外側に残った細胞は形質芽球に分化し、最終的には短命の形質細胞になる。[6] [8]このように、EBI2の発現は、細胞を胚中心に向かわせたり、胚中心から遠ざけたりすることで、B細胞の分化を調節する。
T細胞
EBI2 はリンパ管内 T 細胞の移動も制御します。成熟した T ヘルパー細胞は EBI2 をアップレギュレーションしてオキシステロール勾配に従い、T 細胞ゾーンの外縁に移動して、組織から到達する抗原提示樹状細胞からのシグナルを受け取ります。[6]この移動は、結果として生じる T 細胞と DC の相互作用がT ヘルパー細胞の T 濾胞性ヘルパー細胞への分化を誘導するため重要です。[14] CXCR5のアップレギュレーションと連携して、EBI2 のダウンレギュレーションは T 濾胞性ヘルパー細胞が濾胞中心に向かって移動し、胚中心で親和性成熟している B 細胞を助けるのに役立ちます。[6]
樹状細胞
CD4+樹状細胞上のEBI2発現は、免疫応答の重要なイニシエーターである。抗原活性化樹状細胞は、オキシステロール-EBI2経路を介してリンパ節架橋チャネルに誘導される。[9]脾臓では、架橋チャネルが辺縁帯（樹状細胞が血漿可溶性抗原を拾う場所）とT細胞ゾーン（樹状細胞がTヘルパー細胞に抗原を提示する場所）を結び付けている。これにより、T細胞の増殖と分化が起こる。[6]架橋チャネルへの局在は、樹状細胞によるリンホトキシンβシグナル伝達の受容にも関連しており、これにより血液病原体の取り込みが増強され、T細胞応答の増加につながる。[7]
リガンド
オキシステロールはEBI2に結合して活性化する。[10] [11]最も親和性の高いオキシステロールリガンドは7α,25-ジヒドロキシコレステロール（7α,25-OHC）であり、ヒドロキシラーゼCH25HおよびCYP7B1によるコレステロールの酵素酸化によって生成される。[7] 7α,25-OHCは、架橋チャネルおよびB細胞濾胞の外周部に集中している。逆に、濾胞中心、胚中心、Tゾーンには存在しない。[6] [8]リガンド生合成を担う酵素CH25HおよびCYP7B1は、意外にもリンパ間質細胞に豊富に存在する。一方、リガンドを不活性化する酵素HSD3B7は、リガンド濃度が最も低いはずの領域、つまりTゾーンに高濃度で存在する。[7] EBI2リガンドはサイトカインではありませんが、その勾配が細胞の移動を促進するという点でケモカインとよく似た働きをします。
ウイルス 感染
GPR183は、インフルエンザAウイルス（IAV）やSARS-CoV-2などの重篤なウイルス性呼吸器感染症の際に肺の炎症を促進する上で重要な役割を果たします。前臨床の感染マウスモデルを用いた研究では、酸化コレステロールによるGPR183の活性化が単球/マクロファージの動員と肺での炎症性サイトカインの産生につながることが明らかになりました。[15]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000169508 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000051212 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「Entrez Gene: EBI2 エプスタイン・バーウイルス誘導遺伝子 2 (リンパ球特異的 G タンパク質結合受容体)」。
- ^ abcdefghij バリントン L、ワンケ F、ニス アーフェルト K、ホルスト PJ、クルシュス FC、ローゼンキルデ MM (2018 年 8 月)。 「脾臓および局所免疫反応および自己免疫における EBI2」。白血球生物学ジャーナル。104 (2): 313–322。土井：10.1002/JLB.2VMR1217-510R。PMID 29741800。S2CID 13699151 。
- ^ abcdef Kurschus FC、Wanke F（2018年10 月）。「EBI2 - 神経炎症におけるジヒドロキシコレステロール勾配のセンサー」。Biochimie 。「オキシステロールおよび関連ステロールの最新動向」。153：52–55。doi ： 10.1016 /j.biochi.2018.04.014。PMID 29689289。S2CID 13855522 。
- ^ abcdefghi Gatto D、Brink R（2013 年7月）。「B細胞の局在：EBI2とそのオキシステロールリガンドによる制御」。免疫学の動向。34 （7）：336–341。doi ： 10.1016 /j.it.2013.01.007。PMID 23481574 。
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- ^ Birkenbach M、Josefsen K、 Yalamanchili R、Lenoir G、Kieff E (1993 年 4 月)。「エプスタイン・バーウイルス誘導遺伝子: 初のリンパ球特異的 G タンパク質結合ペプチド受容体」。Journal of Virology。67 ( 4): 2209–2220。doi : 10.1128 / JVI.67.4.2209-2220.1993。PMC 240341。PMID 8383238。
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- ^ Foo CX、Bartlett S、Chew KY、Ngo MD、Bielefeldt-Ohmann H、Arachchige BJ、et al. (2023年3月)。「GPR183拮抗作用はインフルエンザおよびSARS-CoV-2感染におけるマクロファージ浸潤を減少させる」。 欧州呼吸器ジャーナル。61 ( 3)。doi : 10.1183 /13993003.01306-2022。PMC 9686317。PMID 36396144。
さらに読む
- Maruyama K, Sugano S (1994年1月). 「オリゴキャッピング: 真核生物mRNAのキャップ構造をオリゴリボヌクレオチドで置き換える簡単な方法」. Gene . 138 (1–2): 171–174. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997年10月). 「全長濃縮cDNAライブラリーおよび5'末端濃縮cDNAライブラリーの構築と特性評価」. Gene . 200 (1–2): 149–156. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
- Rosenkilde MM、Benned-Jensen T、Andersen H、Holst PJ、Kledal TN、Lüttichau HR、他 (2006 年 5 月)。「EBI2 の分子薬理学的表現型解析。恒常活性を持つ孤児 7 回膜貫通型受容体」。The Journal of Biological Chemistry。281 ( 19): 13199–13208。doi : 10.1074/ jbc.M602245200。PMID 16540462。
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