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| エイリアス | BTLA、BTLA1、CD272、Bリンパ球およびTリンパ球関連 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：607925; MGI : 2658978;ホモロジーン: 52233;ジーンカード：BTLA; OMA :BTLA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Bリンパ球およびTリンパ球アテニュエーター、またはBTLA（別名クラスター分化272またはCD272）は、 CD28免疫グロブリンスーパーファミリー（IgSF）に属するタンパク質であり、3番目のヒト染色体に位置するBTLA遺伝子によってコード化されています。[5] [6] BTLAは、2003年にTh1増殖の阻害剤として初めて発見され、CD28 IgSFの3番目のメンバーになりました。しかし、発見されたリガンドであるヘルペスウイルス侵入メディエーター、またはHVEM（別名腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー14またはTNFRSF14）は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（TNFRSF）に属します。HVEMが発見されるまで、受容体とリガンドは常に同じファミリーに属すると考えられていたため、この発見は驚くべきものでした。[7] [8]
表現
BTLAはさまざまな臓器で広く発現しています。これらの中には、リンパ節、胸腺、脾臓があり、BTLAの高発現が見られます。対照的に、肝臓、腎臓、心臓、脳などの臓器では、発現が低いかまったく発現していません。特定の細胞集団を考慮すると、BTLAの発現はT細胞、B細胞、樹状細胞、NKT細胞で確認できます。前述の細胞のほとんどでは、BTLAの発現はさまざまな発達段階に応じて変動します。たとえば、BTLAが最も頻繁に研究されているT細胞では、BTLAはナイーブT細胞で安定して発現し、その後T細胞が刺激されると発現が増加しますが、完全に活性化されるとBTLAの発現は再び減少します。[7] [9]
構造
BTLAは289アミノ酸からなる膜貫通糖タンパク質です。PD -1やCTLA-4と構造が非常に似ています。そのため、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質ドメインで構成されています。細胞質ドメインはシグナル伝達に不可欠であり、成長因子受容体結合タンパク質2（Grb-2）認識モチーフ、免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ITIM）、免疫受容体チロシンスイッチモチーフ（ITSM）という3つの重要なモチーフで構成されています。[7]
関数
BTLAの細胞質部分における上記の動機を考慮すると、BTLAには阻害および活性化能力があることは明らかです。その理由は、ITIMを介して、ホスファターゼとして作用し、免疫活性化を抑制するチロシンを脱リン酸化させるSHP-1またはSHP-2のいずれかをリクルートするためです。一方、BTLAはGrb-2認識モチーフも有しており、Grb-2タンパク質によって認識されると、PI3Kの活性化を促進し、さらに細胞の増殖と生存を媒介します。[7] [9]
前述のように、HVEMはBTLAの主なリガンドですが、BTLAとは異なり、HVEMはCD160や腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー14（TNFSF14）（LIGHTとも呼ばれる）などの他の分子とも相互作用することができます。HVEMとCD160の相互作用は阻害的ですが、LIGHTとの相互作用は刺激的です。したがって、HVEMは刺激と阻害の両方を誘発することもできます。総合すると、分子CD160、BTLA、LIGHT、およびHVEMは一種の調節ネットワークを形成しているようです。[7] [8] [9]
T細胞
BTLAとHVEMは両方ともナイーブT細胞に発現しています。単一細胞上でのこの共局在により、両者はシス様式（同じ細胞上）で相互作用することができます。この相互作用は免疫寛容において重要であり、BTLAノックダウンマウスでは高用量のオボアルブミンに対する寛容性が生じないという事実からも明らかです。 [7]さらに、ノックダウンはT細胞発達に異常が検出されなかったことから、BTLAがT細胞発達に不要であることも証明しています。[9]
T細胞が完全に活性化されると、HVEMが内部化され、BTLAがトランス様式（他の細胞上の分子と）で相互作用できるようになります。 [9]これにより、HVEMを発現する他の細胞が活性化T細胞を制御できるようになります。Treg細胞はHVEMを発現し、BTLAとの相互作用を通じて免疫抑制を促進することができます。[7]さらに、BTLAをPD-1とともに阻害すると、疲弊状態を元に戻すのに役立ち、抑制分子としてのBTLAの重要性がさらに証明されます。[9]ただし、場合によっては、BTLAとHVEMの相互作用が逆の効果をもたらすことがあります。たとえば、ワクシニアウイルスの感染の場合、 BTLAとHVEMの相互作用により、 CD8 + T細胞の生存とメモリー細胞の生成が促進されます。[7]
B細胞
B 細胞の BTLA 発現は T 細胞ほど研究されていないが、末梢 B 細胞は BTLA を大量に発現するのに対し、骨髄の B 細胞前駆細胞は BTLA を少量発現することは明らかである。BTLA は B 細胞における抑制機能と関連付けられており、その発現は T 細胞と同様に B 細胞の発達には不要である。しかし、高齢者の B 細胞における BTLA 発現が低いことは、インフルエンザワクチンに対する反応が弱いことを示している。[7] [9]
直流
BTLAは樹状細胞にも存在し、成熟した樹状細胞ではBTLAの発現が高く、未熟な樹状細胞ではBTLAの発現が低い。T細胞やB細胞と同様に、ほとんどの結果からBTLAとHVEMの相互作用が樹状細胞の成熟を抑制することがわかっている。[7] [9]
臨床的意義
腫瘍
多くの場合、BTLAの発現は、例えばヒトCD8+がん特異的T細胞の機能を阻害するなど、好ましくない転帰と関連しています。[10]たとえば、BTLA+ CD8+ T細胞が抗がん免疫の阻害と関連している胆嚢がんの場合です。同様に、BTLA+ CD8+ T細胞は、黒色腫患者において部分的な機能不全を示し、IFN-γの分泌を減少させます。したがって、BTLAは新しい抗腫瘍治療の標的として使用できると思われます。この概念は、肝細胞がん患者においてBTLAシグナル伝達を阻害すると、CD8+およびCD4+ T細胞によるIFN-γの分泌が増加するという事実によって裏付けられています。[9]しかし、いくつかの研究では、たとえば、大腸がんはBTLA発現の低下と関連しており、BTLA発現の低下は生存率の低下と関連していることが示されています。[11]悪性黒色腫の症例でも、BTLA+ CD8+リンパ球は養子細胞療法のより良い結果と関連していることが示唆されています。したがって、BTLAはむしろ状況に応じた機能を持っているようです。BTLAを癌治療の標的として使用する場合は、この事実を考慮する必要があります。[9]
感染症
腫瘍の場合と同様に、BTLAは主に阻害分子であると思われます。例えば、CD4+およびCD8+ T細胞におけるBTLA発現は、病気の進行に関連しています。[9]同様の結果は、蠕虫感染の際にも見られます。マウスがStrongyloides rattiに感染すると、BTLAノックダウンしたマウスは、おそらくIL-9の産生を介して、腸から寄生虫をより速く排除します。[12]さらに、ウイルス感染の経過もBTLAによって悪影響を受けるようです。慢性B型肝炎感染中、BTLAはT細胞応答を阻害し、さらに、BTLAを阻害すると、T細胞増殖とサイトカイン産生の増加につながります。ただし、すでに述べたように、いくつかの症例では、BTLAは刺激的な役割を果たしているようです。これは前述の肺結核の場合であり、BTLA+ αβT細胞は主に中枢記憶表現型であり、結核菌と戦います。別の例としては、BTLAまたはHVEMの欠失によりCD8+T細胞の不安定性と早期アポトーシスを引き起こすワクシニアウイルス感染があります。[9]
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000052013 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「Entrez Gene: BTLA B および T リンパ球関連」。
- ^ Watanabe N, Gavrieli M, Sedy JR, Yang J, Fallarino F, Loftin SK, et al. (2003年7月). 「BTLAはCTLA-4およびPD-1と類似点を持つリンパ球抑制受容体である」. Nature Immunology . 4 (7): 670–9. doi :10.1038/ni944. PMID 12796776. S2CID 11943145.
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- ^ ab Pasero C、Olive D（2013年3月）。「共阻害分子の妨害：抗腫瘍免疫を強化するための新たな標的としてのBTLA/HVEM」。免疫学レター。151 （1–2）：71–5。doi ：10.1016/j.imlet.2013.01.008。PMID 23439006 。
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さらに読む
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- Pao LI、Cambier JC (1997 年 3 月)。「Syk は B 細胞抗原受容体にリクルートされ、CD45- B 細胞の刺激後に活性化されるが、Lyn はそうではない」。Journal of Immunology。158 ( 6 ) : 2663–9。doi :10.4049/jimmunol.158.6.2663。PMID 9058799。S2CID 45350654 。
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- Wang XF、Chen YJ、Wang Q、Ge Y、Dai Q、Yang KF、他 (2007 年 2 月)。「ヒト T 細胞における B および T リンパ球アテニュエーターの異なる発現と阻害機能」。組織抗原。69 (2): 145–53。doi :10.1111/ j.1399-0039.2006.00710.x。PMID 17257317 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における BTLA+タンパク質、+ヒト
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト BTLA ゲノムの位置と BTLA 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : Q7Z6A9 (B および T リンパ球アテニュエーター)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。