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| 抗合成酵素症候群 | |
|---|---|
| その他の名前 | 抗Jo1症候群、AS症候群、ASS |
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| 間質性肺疾患の末期 | |
| 専門 | 免疫学 |
| 症状 | 発熱、筋炎、多発性関節炎、間質性肺疾患、機械工の手、レイノー現象。[1] |
| 鑑別診断 | 皮膚筋炎、免疫介在性壊死性ミオパチー、多発性筋炎[2 ] |
| 処理 | グルココルチコステロイド、免疫抑制薬。[1] |
| 頻度 | 全世界で25,000～33,000人に1人[2] |
抗合成酵素症候群（ASS）は、炎症性筋炎、 間質性肺疾患、およびアミノアシル転移RNAのさまざまな合成酵素に対する抗体に関連する多系統的自己免疫疾患です。[3]その他の一般的な症状には、機械工の手、レイノー現象、関節炎、発熱などがあります。[4]
抗合成酵素症候群に伴う間質性肺疾患の原因はまだ不明である。[5]多くの抗合成酵素抗体が報告されているが、最も多いのは抗Jo1抗体である。[6] 肺の障害は抗合成酵素症候群の罹患率と死亡率の重要な要因であり、患者の70～100%に影響を及ぼしている。[ 7]
抗合成酵素症候群は、放射線学的特徴、臨床基準、およびアミノアシルtRNA合成酵素抗体の同定を組み合わせて診断されます。[8] ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムスなどの免疫抑制薬は、筋炎やその他の肺症状を管理するために、コルチコステロイドと併用されることがよくあります。 [9]
抗シンテターゼ症候群の死亡率は一般人口よりも大幅に高いと考えられています。[10]さまざまな抗シンテターゼ抗体を持つ患者の推定累積10年生存率は76.8%です。[11]
オーファネットによると、抗合成酵素症候群は世界中で10万人あたり1～3人が罹患していると推定されていますが、この疾患の有病率に関する正確なデータは入手できません。[12]抗合成酵素症候群は女性に多く見られます。[13]
兆候と症状
抗合成酵素症候群患者の67～100%は間質性肺疾患を患っており[13] 、呼吸困難と咳が最も一般的な症状です。[14]肺症状は他の症状と並行して早期に現れる場合もあれば、抗合成酵素症候群の進行後に現れる場合もあります。[15]最近の研究では、胸膜病変は抗合成酵素症候群と関連していることが多く、抗合成酵素症候群患者の42.2%に胸水がみられたと報告されています。[16]
抗合成酵素症候群の患者の91%にミオパシー性 筋力低下がみられました。[13]抗Jo1抗体を持つ患者では、他の抗体を持つ患者よりも 筋炎がよく見られます。[17]抗合成酵素症候群のミオパシーは、無症状のものから階段を上ったり、頭上の戸棚に手を伸ばしたり、座った姿勢から立ち上がったりすることが困難になるような、かなりの近位筋力低下までさまざまです。 [18]抗合成酵素症候群の患者の30.4～88.9%が持続的な筋肉の圧痛と筋肉痛を報告しています。[19] [20]
抗シンテターゼ症候群では、関節炎は一般的に、 CTD関連、関節リウマチ、血清陰性炎症性関節炎に類似することがある、小手足の対称性で非びらん性の多発性関節炎として説明される。[21]関節炎は非特異的であり、特発性炎症性ミオパチーの約18～55％に発生する。[21]関節炎は約24～66％の患者で主症状であり、診断の遅れにつながることが多い。[3]びらん、関節周囲石灰化、亜脱臼などの手のX線病変は、約50％の患者に見られる。[22]
レイノー現象は、通常、寒冷にさらされることで引き起こされる足指と指の断続的な血管けいれんである。 [23]レイノー現象は、原発性の場合もあれば、他の病気によって続発する場合もある。[24]
「メカニックスハンド」という用語は、指の外側、通常は親指の尺骨縁と人差し指の橈骨縁の皮膚が荒れてひび割れる状態を指します。界面乾癬様皮膚炎は生検で見られます。[25]
抗シンテターゼ症候群患者の32～44%に皮膚筋炎様発疹がみられる。これには向日性発疹、ゴットロン丘疹、手の甲に広がり機械工の手の形態に似た乾癬様病変が含まれる。[26]
抗シンテターゼ症候群患者の21～66％に発熱が報告されている。 [27] [28]
肺高血圧症[29]や心筋炎[30]などの心臓障害も報告されている。その他の報告された症状としては、乾燥症状や嚥下障害などがある。[31]
病因
アミノアシルtRNA合成酵素に対して自己抗体が形成されると仮定されている。合成酵素は、筋肉や肺の損傷部位に抗原提示細胞や炎症細胞を動員するのに関与している可能性がある。このプロセスの具体的な分子経路は解明を待っている。[18]
抗合成酵素抗体
最も一般的な抗体は「抗Jo-1」で、1980年に発見された多発性筋炎と間質性肺疾患の患者、ジョン・Pにちなんで名付けられました。 [32]この抗ヒスチジルtRNA合成酵素抗体は、この症候群の肺症状を呈する患者によく見られます。抗合成酵素症候群に関連して見られる可能性のある他の抗体としては、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ、抗KS、抗Zo、抗Ha（YRS、Tyr）などがあります。[33]
診断
抗合成酵素症候群の診断基準には、1つ以上の抗合成酵素抗体のほか、小関節を侵す炎症性多発性関節炎、炎症性ミオパチー、または間質性肺疾患が含まれる。[34]
特発性炎症性ミオパチーの患者には、関連する自己抗体やミオパチー特異的抗体が広範囲に存在し、特発性炎症性ミオパチーの評価時に検査されることが多い。[35]ミオパチー特異的な抗合成酵素抗体は、抗合成酵素症候群の特徴である。抗ヒスチジルtRNA合成酵素抗体と抗Jo-1抗体は、最も一般的に見られる抗合成酵素抗体である。それほど一般的ではない抗体には、抗EJ抗体、抗OJ抗体、抗PL12抗体、抗PL7抗体がある。[9]
特発性間質性肺疾患の診断には、抗MDA5自己抗体、[36]抗Mi-2自己抗体、抗シグナル認識粒子自己抗体[37]など、他の筋炎特異的自己抗体の検査も含まれることがあります。よく検査される自己抗体には、抗Ro/SSA、[38] 抗核抗体、抗U1-RNP、抗Ku、抗PM-Sclなどがあります。[37]抗La/SSBおよび抗Ro/SSAはシェーグレン症候群と関連付けられることが多いですが、高解像度コンピューター断層撮影では、抗合成酵素症候群や重症線維性特発性間質性肺疾患と関連付けられています。[39]
高解像度コンピュータ断層撮影は、間質性肺疾患の管理と検査によく使用されます。ある研究では、網状影、すりガラス陰影、牽引性気管支拡張症が抗合成酵素症候群の最も一般的なCTスキャンの特徴であることが示されました。[40]器質化肺炎と非特異的間質性肺炎の存在は、抗合成酵素症候群ではやや一般的です。[41]
抗合成酵素症候群の患者を評価する際に肺生検が行われることはまれであり、診断は通常、症状、身体検査、高解像度コンピュータ断層撮影所見、肺機能検査、および血清学的データの組み合わせによって行われる。[9]抗PL7抗体および抗Jo-1抗体を持つ患者の肺生検を使用して組織病理学的所見を分析したある研究では、患者の35％に通常の間質性肺炎があり、50％にびまん性肺胞損傷があったことが判明した。[42]
間質性肺疾患が主な所見であり、筋炎は軽度であることが多いため、筋生検が行われることはまれである。[9]筋生検は他の特発性炎症性筋疾患ではしばしば有用であるが、抗シンテターゼ症候群の診断において筋生検の使用を支持する証拠は現在のところ存在しない。[43]
処理
特発性炎症性ミオパチーの第一選択治療は通常、コルチコステロイドです。しかし、コルチコステロイドを徐々に減らしていくと、肺疾患が再発することがよくあります。コルチコステロイド節約剤として、または難治性の肺疾患や筋肉疾患には、他の免疫抑制剤を追加することができます。シクロホスファミド、リツキシマブ、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンは、コルチコステロイドと併用されることが多いですが、どの薬剤が望ましいかについては合意が得られていません。[9]
抗合成酵素症候群の治療において、コルチコステロイドが他の免疫抑制剤よりも優れていることを証明する対照試験は行われていない。抗合成酵素症候群の患者は、頻繁な肺機能モニタリングを伴う多面的治療を必要とすることが多い。[44]
アザチオプリンはプリン合成を阻害し、代謝物をDNAに組み込むことで、特に免疫細胞の複製を阻害し、免疫機能を低下させます。アザチオプリンは炎症性ミオパチーや間質性肺疾患の治療によく使用され、特にコルチコステロイドに反応しない場合に使用されます。アザチオプリンは通常、維持療法としてプレドニゾンと組み合わせて使用されます。 [45]
ミコフェノール酸モフェチルはプリンの合成を変化させ、リンパ球の増殖を防ぎます。移植後の拒絶反応を防ぐためによく使用され、結合組織疾患の治療にも使用されます。研究では、結合組織疾患や間質性肺疾患の患者に対する有効性と安全性が示されています。[46]
タクロリムスとシクロスポリンという2つのカルシニューリン阻害剤は、 T細胞を阻害することで免疫系に作用します。ある研究では、抗Jo-1抗体を持つ患者がシクロスポリンを投与されたとき、一酸化炭素拡散能と努力肺活量が改善したことが示されました。[47] 1999年の研究では、タクロリムスが間質性肺疾患を伴う多発性筋炎の治療に有効であることが報告されました。 [48]それ以来、多くの研究で、タクロリムスは結合組織疾患および炎症性ミオパチー関連間質性肺疾患の患者の治療に有効であることが示唆されています。[ 49 ]また、他の免疫抑制剤やコルチコステロイドと組み合わせて使用されています。 [50]抗合成酵素症候群関連間質性肺疾患の患者では、タクロリムスが筋肉症状と肺機能を改善することが実証されています。[51]
リツキシマブは、 Bリンパ球のCD20表面抗原を特異的に標的とするモノクローナル抗体である。ある症例シリーズでは、リツキシマブで治療した抗合成酵素症候群関連間質性肺疾患患者の努力肺活量の増加が報告された。 [52]別の研究では、結合組織障害による間質性肺疾患患者の肺機能および/または呼吸器症状の改善が示された。患者の半数は抗Jo-1抗体を持っていた。[53]
シクロホスファミドは、DNAをアルキル化することで増殖を阻害する細胞毒性剤です。多くの副作用が重篤なため、通常は重度の炎症性ミオパチーや間質性肺疾患、特に急性呼吸窮迫症候群の治療にのみ使用されます。多数の症例シリーズで、間質性肺疾患の有無にかかわらず、炎症性ミオパチーの治療に有効であることが示されています。[54] [55]
正確な作用機序は不明だが、献血された血液の免疫グロブリンG抗体をプールした血液製剤である静脈内免疫グロブリン（IVIG）は、さまざまな自己免疫疾患や免疫不全疾患の治療に使用されている。IVIGを投与された皮膚筋炎患者は、ランダム化プラセボ対照試験で症状と筋力の大幅な改善を示した。[56]別の症例報告では、 IVIGが炎症性ミオパシーに関連する間質性肺疾患の治療に有効であることが示唆されている。 [57]
ある症例研究では、難治性抗シンテターゼ症候群の患者にCD19を標的としたCAR T細胞療法（もともとリンパ腫や白血病の治療に使用されていた）を使用したところ、CD19 + B細胞を認識するキメラ抗原受容体（CAR）T細胞を投与したところ、注入後200日間の追跡調査中に完全な臨床寛解が得られたとの報告がある。[58]これは、CD19を標的としたCAR T細胞が、第一選択の免疫抑制剤に反応しない患者に対する新しい治療法となり得ることを示している。[59]
食道が侵されている場合は、胃挿管または経皮内視鏡的胃瘻造設術が必要になることがあります。[60]重度の間質性肺疾患のため、抗Jo-1抗体または抗PL-7抗体を持つ人の14％は酸素療法が必要です。[17]まれに、薬物療法が成功せず、肺移植が必要になることがあります。[61]筋炎の患者には、活動制限が軽減され、抗炎症効果があるため、個別に調整された身体運動を行うようにアドバイスする必要があります。[62]
見通し
抗シンテターゼ症候群の死亡率は一般人口よりもかなり高いと考えられています。[10]さまざまな抗シンテターゼ抗体を持つ患者の10年生存率は推定76.8%でした。[11]呼吸器合併症、肺炎などの感染症、癌、[60] 心血管疾患、[63]重度の筋炎、間質性肺疾患が抗Jo-1陽性患者の主な死亡原因です。[10]
重度の抗合成酵素症候群の危険因子には、石灰沈着、食道障害、癌、筋炎を伴わない間質性肺疾患、重度の呼吸器障害、診断時の高齢などがある。[10]診断時点での 筋力低下と関節炎は、良好な転帰指標として注目されている。[63]
ある研究では、抗PL-12抗体と抗PL-7抗体は予後不良と関連していると報告されている。[29]死亡の大部分は発症後1年以内に発生し、ほとんどが抗PL-7抗体保有者であった。[10] [63] 間質性肺疾患は、抗Jo1抗体陽性の間質性肺疾患患者と比較して、しばしば致命的な予後につながる。抗Jo1抗体保有者は、抗PL-12抗体と抗PL-7抗体保有者よりも筋炎の寛解が少なく、再発が多かった。 [64]抗Jo-1抗体と抗Ro52抗体の同時発現は、腫瘍、間質性肺疾患の症状のある重篤な変異体、筋炎、および関節炎の増悪のリスク増加に関連していた。[20]
皮膚筋炎は長い間、がんのリスク上昇と関連付けられていますが、抗合成酵素症候群の患者を潜在的ながんについて評価する際に、この関連性を裏付ける十分なデータはありません。[9]がんに関連する抗合成酵素症候群の最初の症例は2008年に発生し、結腸腺がんと診断された59歳の患者が対象となりました。[65]それ以来、症例報告や症例シリーズが多数あり、有病率は最大で約14％と大幅に異なります。[66] [67]抗合成酵素症候群の診断から3年以内のがんの発生頻度は、この疾患の患者233人を対象としたより包括的な遡及的分析ではわずか1.7％であり、著者らは、この値は全体の人口と有意に異ならなかったと主張しています。[17]これらの研究によると、医療提供者はこれらの患者に対して年齢に応じたがんスクリーニングを行う必要がありますが、それ以上の評価やガイドラインに基づかない評価を裏付ける証拠はありません。症例報告では、基礎にある癌を治療することで筋炎だけでなく間質性肺疾患も改善できることが示されており、これは特発性炎症性筋症が腫瘍随伴症候群である可能性があるという理論を裏付けている。[68]
疫学
Orphanetは、抗合成酵素症候群の世界的発生率は10万人あたり1～9人と推定しているが、この疾患の有病率に関する正確な情報は入手できていない。[12]特発性炎症性ミオパチー患者の11.1% [69] ～39.19%が抗合成酵素抗体を持っている。[70] EuroMyositisレジストリによると、抗合成酵素症候群は免疫介在性壊死性ミオパチーや散発性封入体筋炎よりも一般的であるが、皮膚筋炎や多発性筋炎ほど一般的ではない。散発性封入体筋炎を除く特発性炎症性ミオパチーの他のサブタイプと同様に、抗合成酵素症候群は女性に多く見られ、女性と男性の比率はおよそ7:3と推定されている。皮膚筋炎および多発性筋炎の患者の平均発症年齢は48歳であり、免疫介在性壊死性ミオパチーおよび散発性封入体筋炎の患者よりも高齢である。[13]
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さらに読む
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外部リンク
- クリーブランドクリニック
- ダームネット