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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ t ə ˈ n oʊ f ə v ɪər ˌ d ɪ s ə ˈ p r ɑː k s əl / |
| 商号 | ヴィレアド、その他 |
| その他の名前 | ビス(POC)PMPA |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a602018 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 25% |
| 代謝 | エステル加水分解 |
| 代謝物 | テノホビル |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.129.993 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１９Ｈ３０Ｎ５Ｏ１０Ｐ |
| モル質量 | 519.448 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | 9-(2-ホスホニルメトキシプロピル)アデニン (PMPA) |
| メドラインプラス | a602018 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | < 1% |
| 代謝 | リン酸化 |
| 代謝物 | テノホビル二リン酸（活性代謝物） |
| 消失半減期 | 17時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.129.993 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ９Ｈ１４Ｎ５Ｏ４Ｐ |
| モル質量 | 287.216 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
テノホビルジソプロキシルは、ビリードなどのブランド名で販売されており、慢性B型肝炎の治療やHIV/AIDSの予防と治療に用いられる薬剤である。[4]一般に、他の抗レトロウイルス薬との併用が推奨されている。[4]曝露前、および針刺し事故やその他の曝露の可能性があった高リスク者のHIV/AIDS予防に使用できる。[4]単独でも販売されているほか、エムトリシタビン/テノホビル、エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビル、[4]およびエルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビルなどの組み合わせでも販売されている。[5] HIV/AIDSやB型肝炎を治癒するものではない。[4] [6]錠剤または散剤として経口投与できる。[4]
一般的な副作用には、吐き気、発疹、下痢、頭痛、痛み、うつ病、脱力感などがあります。[4]重篤な副作用には、高血中乳酸値や肝臓肥大などがあります。[4]絶対的禁忌はありません。[4]妊娠中に推奨されることが多く、安全であると思われます。[4]これはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤であり、ウイルスの複製能力を低下させることで作用します。[4]
テノホビルは1996年に特許を取得し、2001年に米国での使用が承認されました。 [7]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[8] 2017年現在、米国ではジェネリック医薬品として入手可能です。 [9]
医療用途
テノホビルジソプロキシルは、HIV-1感染症および慢性B型肝炎の治療に使用されます。HIV-1感染症の場合、テノホビルは2歳以上の患者に他の抗レトロウイルス薬との併用で適応となります。慢性B型肝炎患者の場合、テノホビルは12歳以上の患者に適応となります。[10]
HIVリスクの軽減
テノホビルは、性行為や注射による薬物使用による感染リスクが高い人のHIV予防に使用できる。コクランレビューでは、曝露前のHIV予防のためのテノホビルの使用を調査し、テノホビル単独およびテノホビル/エムトリシタビン併用は、高リスク患者のHIV感染リスクを低下させることが判明した。[11]米国疾病予防管理センター（CDC）もタイ保健省と共同で、違法に薬物を注射する人に予防策としてテノホビルを毎日投与することの有効性を確認する研究を実施した。結果、プラセボを投与された対照群と比較して、薬を投与された被験者群ではウイルスの発生率が48.9％減少したことが明らかになった。[12]
副作用
テノホビルジソプロキシルは、HIVおよび慢性B型肝炎患者の間では一般的に忍容性が高く、中止率も低い。[13]この薬の使用に禁忌はない。[10]テノホビルジソプロキシルの使用による最も一般的に報告された副作用は、めまい、吐き気、下痢であった。[13]その他の副作用には、うつ病、睡眠障害、頭痛、かゆみ、発疹、発熱などがある。米国の警告欄には、テノホビルジソプロキシルの使用による乳酸アシドーシスや肝障害の発症の可能性があることが警告されている。 [14]
テノホビルジソプロキシルの長期使用は、腎毒性および骨量減少と関連している。腎毒性の症状は、ファンコニ症候群、急性腎障害、または糸球体濾過率（GFR）の低下として現れることがある。[15]テノホビルジソプロキシルの投与を中止すると、腎機能障害が回復する可能性がある。腎毒性は、近位尿細管にテノホビルジソプロキシルが蓄積して血清濃度が上昇することに起因する可能性がある。[13]
インタラクション
テノホビルはジダノシンおよびHIV-1プロテアーゼ阻害剤と相互作用する。テノホビルはジダノシン濃度を上昇させ、膵炎や神経障害などの副作用を引き起こす可能性がある。また、テノホビルはアタザナビルなどのHIV-1プロテアーゼ阻害剤とも相互作用し、アタザナビル濃度を低下させ、テノホビル濃度を上昇させる。[10]さらに、テノホビルは腎臓から排泄されるため、腎機能を低下させる薬剤も問題を引き起こす可能性がある。[16]
薬理学
作用機序
テノホビルジソプロキシルは、ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤（NtRTI）である。[17]ヒト免疫不全ウイルス（HIV）などのレトロウイルスの重要な酵素であるウイルス逆転写酵素を選択的に阻害するが、 DNAポリメラーゼα、β、ミトコンドリアDNAポリメラーゼγなどのヒト酵素に対する阻害は限定的である。 [10] [17]テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、体内でデオキシアデノシン5'-一リン酸（dAMP）の非環式類似体であるテノホビルに変換される。テノホビルは、dAMPの3'炭素に対応する位置にヒドロキシル基を欠いており、DNA鎖伸長に不可欠な5'から3'へのホスホジエステル結合の形成を阻害する。[17]テノホビルは成長中のDNA鎖に組み込まれると、DNA転写の早期終結を引き起こし、ウイルスの複製を阻害する。[17]
薬物動態
テノホビルジソプロキシルは、腸から素早く吸収され、分解されてテノホビルを放出するプロドラッグです。 [10]細胞内では、テノホビルはリン酸化されてテノホビル二リン酸（テノホビル自体にすでに1つのホスホネート残基があるため、三リン酸に類似）となり、連鎖停止を介して逆転写酵素を阻害する活性化合物となります。[16] [17]
空腹時のバイオアベイラビリティは25%で、1時間後に最高血漿濃度に達します。[17]脂肪分の多い食品と一緒に摂取した場合、最高血漿濃度は2時間後に達し、曲線下面積は40%増加します。[17]シトクロムP450 1A2の阻害剤です。 [18]
テノホビルは主に腎臓から排泄され、糸球体濾過と輸送タンパク質OAT1、OAT3、ABCC4を使用した尿細管分泌の両方によって排泄されます。[16]
体液中の検出
テノホビルは液体クロマトグラフィーによって血漿中で測定される。このような検査は治療のモニタリングや、腎臓や肝臓に問題のある人における薬物の蓄積や毒性の予防に有用である。[19] [20] [21]
化学
テノホビルはアデニンの誘導体であり、これが最初に公開された合成の化学的出発点であり[22]、化合物の特許に含まれていました。[23]医薬品開発中、注目はホスホネートエステル誘導体であるテノホビル ジソプロキシルに移り、実行可能な製造ルートを提供するための広範なプロセス化学の対象となりました。
アデニンは、まず、塩基として水酸化ナトリウムを使用して、R絶対配置のキラルなプロピレンカーボネートと反応する。これらの条件下では、反応は位置選択的であり、アルキル化はイミダゾール環とジオキソランのより障害の少ない炭素でのみ起こる。第2段階では、選択的なO-アルキル化を確実にするために塩基としてtert-ブチルリチウムを使用して、ヒドロキシル基をホスホン酸誘導体と反応させ、エーテル結合を形成する。臭化ナトリウムの存在下でトリメチルシリルクロリドを使用してジエチルホスホネート基を酸に変換すると、テノホビルが形成される。これは、元の製造方法をさらに改良したものである。 [24] [25] [26]テノホビルジソプロキシルの代替エステルの合成は、適切なクロロメチルエーテル誘導体によるアルキル化によって完了し、これはフマル酸塩として精製することができる。[24]
歴史
テノホビルは、プラハにあるチェコスロバキア科学アカデミーの有機化学・生化学研究所のアントニーン・ホリーによって最初に合成されました。1986年に提出された特許では、この化合物のHIV感染治療への潜在的な使用については言及されていませんが、単純ヘルペスウイルスに対する活性が主張されています。[23]
1985年、デ・クレルクとホリーは細胞培養におけるPMPAのHIVに対する活性を報告した。[27]その後まもなく、バイオテクノロジー企業ギリアド・サイエンシズとの共同研究により、HIV感染患者の治療薬としてのPMPAの可能性が調査された。1997年、ギリアドとカリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究者らは、皮下注射で投与されたテノホビルがヒトに抗HIV効果を発揮することを実証した。[28]
これらの研究で使用されたテノホビルの初期形態は、細胞への浸透が悪く、経口投与しても吸収されなかったため、広範囲での使用には限界がありました。ギリアドは、テノホビルのプロドラッグ版であるテノホビル ジソプロキシルを開発しました。このバージョンのテノホビルは、単に「テノホビル」と呼ばれることがよくあります。このバージョンの薬剤では、テノホビル ホスホン酸基の 2 つの負電荷がマスクされているため、経口吸収が向上します。
テノホビルジソプロキシルは、2001年にHIVの治療薬として米国で承認され、2008年には慢性 B型肝炎の治療薬として承認されました。[29] [30]
薬剤形態
テノホビルジソプロキシルは経口摂取が可能で、ビリードなどのブランド名で販売されている。[31]テノホビルジソプロキシルはテノホビルホスホネートのプロドラッグ形態であり、細胞内で遊離してテノホビルジホスフェートに変換される。[32]ギリアド・サイエンシズ社がフマル酸塩（略称TDF）として販売している。 [33]
テノホビルジソプロキシルは、複数の抗ウイルス薬を1回分に配合した錠剤としても入手可能です。よく知られている配合剤としては、アトリプラ（テノホビルジソプロキシル/エムトリシタビン/エファビレンツ）、コンプレラ（テノホビルジソプロキシル/エムトリシタビン/リルピビリン）、ストリビルド（テノホビルジソプロキシル/エムトリシタビン/エルビテグラビル/コビシスタット）、およびトルバダ（テノホビルジソプロキシル/エムトリシタビン）などがあります。[31]
ギリアド社は、テノホビル二リン酸エステルの有効成分であるテノホビルアラフェナミドの2番目のプロドラッグ形態を開発しました。これはリンパ細胞内で活性化される点でテノホビルジソプロキシルとは異なります。これにより、活性代謝物がリンパ細胞内に蓄積され、全身曝露と潜在的な毒性が低下します。[13]
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