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| タイガー | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | TIGAR、FR2BP、C12orf5、TP53誘導解糖調節ホスファターゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：610775; MGI : 2442752;ホモロジーン: 32473;ジーンカード：TIGAR; OMA :TIGAR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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TP53誘導性解糖およびアポトーシス調節因子（TIGAR）は、フルクトース-2,6-ビスホスファターゼTIGARとしても知られ、ヒトではC12orf5遺伝子によってコードされる酵素です。[5] [6] [7]
TIGAR は最近発見された酵素で、主にヒト細胞におけるグルコース分解の調節因子として機能します。グルコース分解を制御する役割に加えて、TIGAR の活性により、細胞はDNA修復や自身の細胞小器官の分解を行うことができます。最後に、TIGAR は細胞を死から守ることができます。2005 年に Kuang-Yu Jen と Vivian G. Cheung によって発見されて以来、TIGAR は多くの癌で積極的な役割を果たしているため、科学界で特に注目されています。通常、体内で生成される TIGAR は、細胞が低レベルのDNA 損傷またはストレスを受けた後、 p53腫瘍抑制タンパク質によって活性化されます。一部の癌では、TIGAR は他のタンパク質の制御下にあります。TIGAR に関する今後の研究により、癌を治療する新しい方法への洞察が得られることが期待されています。[8] [9] [10]
この遺伝子はp53腫瘍抑制経路の一部として制御されており、フルクトース-2,6-ビスリン酸を分解する解糖酵素のビスリン酸ドメインと配列類似性を持つタンパク質をコードしています。このタンパク質は解糖を阻害し、経路をペントースリン酸シャントに向けることで機能します。このタンパク質の発現は、DNAを損傷する活性酸素種から細胞を保護し、DNA損傷誘発性アポトーシスからある程度保護します。この遺伝子を含む12p13.32領域は、11q13.3領域と相同です。[7]
遺伝子
ヒトでは、TIGAR遺伝子はC12orf5として知られ、染色体12p13-3にあり、6つのエクソンで構成されています。[9] C12orf5 mRNAの長さは8237塩基対です。 [11]
発見
ジェンとチャンは、コンピュータベースの検索を使用して、電離放射線に反応してオンになる新しいp53制御遺伝子を見つける際に、c12orf5遺伝子を初めて発見しました。彼らは2005年にCancer Research誌に研究を発表しました。[8]
その後、c12orf5遺伝子の構造と機能に完全に焦点を当てた研究が、カリム・ベンサードらによってCell誌に発表され、その明らかな機能に敬意を表してc12orf5にTIGARという名前が付けられました。[9]
表現
TIGARの転写は、低線量の紫外線への曝露によって引き起こされるような低レベルの細胞ストレスに反応して、p53腫瘍抑制タンパク質によって急速に活性化される。[12]しかし、高レベルの細胞ストレス下では、TIGARの発現は減少する。[12]転写因子であるp53は、ヒトTIGAR遺伝子内の2つの部位に結合して発現を活性化することができる。[9] [13] 1つの部位は最初のイントロン内にあり、高親和性でp53に結合します。[9] [13] 2つ目は最初のエクソンの直前にあり、低親和性でp53に結合し、[9] [13]マウスとヒトの間で保存されています。[9] TIGARの発現は、腫瘍細胞株 内の他の非p53メカニズムによって制御される可能性がある。[9]
構造
TIGARは約30kDa [9]で、ヒスチジンホスファターゼフォールドに似た三次構造を持っています。[14] TIGARのコアは、 4つのαヘリックスに囲まれた6本鎖のβシートからなるα-β-αサンドイッチで構成されています。[14]追加のαヘリックスと長いループがコアの周囲に構築され、完全な酵素になります。[14] TIGARは、構造的にPhoE（細菌ホスファターゼ酵素）の活性部位に類似しており、機能的にはフルクトース-2,6-ビスホスファターゼの活性部位に類似しています。
TIGARのビスホスファターゼ様活性部位は正に帯電しており、他の分子からリン酸基を除去する触媒作用をします。 [9] [14]フルクトース-2,6-ビスホスファターゼとは対照的に、TIGARの活性部位はPhoEと同様に開いておりアクセス可能です。[14]この部位には、ホスファターゼ反応に関与する3つの重要なアミノ酸（2つのヒスチジンと1つのグルタミン酸[9]）が含まれています。これらの3つの残基は、まとめて触媒トライアドとして知られており、[9]ヒスチジンホスファターゼスーパーファミリーのホスホグリセロムターゼブランチに属するすべての酵素に見られます。 [9] [14]ヒスチジン残基の1つは、負に帯電したリン酸に静電的に結合しています。2番目のリン酸は活性部位の別の場所に結合しています。[14]
関数
TIGAR 活性は細胞にさまざまな影響を及ぼす可能性があります。TIGAR はフルクトース 2,6-ビスリン酸レベルとヘキソキナーゼ 2活性の直接的な調節因子として作用し、一連の生化学的イベントを通じて細胞内で間接的に多くの変化を引き起こす可能性があります。TIGAR は p53 を活性化するフルクトース ビスホスファターゼであり、グルコース トランスポーターの発現を阻害し、ヘキソキナーゼとホスホグリセリン酸ムターゼの発現も調節します。TIGAR はフルクトース 2,6-ビスリン酸のレベルを下げることでホスホフルクトキナーゼ (PFK) も阻害するため、解糖が阻害され、ペントースリン酸経路が促進されます。[15]
フルクトース-2,6-ビスリン酸の調節
TIGARは細胞内のフルクトース-2,6-ビスリン酸レベルを低下させる。[9] [13] TIGARはフルクトース-2,6-ビスリン酸（F-2,6-BP）からリン酸基の除去を触媒する：[9] [13] フルクトース-2,6-ビスリン酸->フルクトース-6-リン酸（F-6-P）+リン酸
F-2,6-BPは、細胞のグルコース代謝経路のアロステリック制御因子です。通常、F-2,6-BPはホスホフルクトキナーゼ1に結合してその活性を高めます。ホスホフルクトキナーゼ1は、F-6-Pへのリン酸の付加を触媒してフルクトース-1,6-ビスリン酸（F-1,6-BP）を形成します。これは、哺乳類の好気呼吸の最初の部分を形成する解糖経路に不可欠なステップです。F-2,6-BPはまた、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼに結合してその活性を低下させます。[9]フルクトース-1,6-ビスホスファターゼは、F-1,6-BPからリン酸を除去してF-6-Pを形成する反応を触媒します。この反応は、グルコースを合成する糖新生経路の一部であり、解糖の逆反応です。[16] TIGARがF-2,6-BPレベルを低下させると、ホスホフルクトキナーゼの活性が低下し、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼの活性が上昇します。[9] [13]フルクトース-6-リン酸レベルが増加し、[9] [13]細胞内で複数の影響を及ぼします。
- 解糖速度が低下する[9] [13]
- 糖新生の速度が上昇する[9]
- 過剰のフルクトース-6-リン酸は異性化反応でグルコース-6-リン酸に変換される[9]
- 過剰なグルコース-6-リン酸はペントースリン酸経路に入り、最終的に細胞内の活性酸素種（ROS）の除去につながります[9] [13]
- ROSの除去はアポトーシス（細胞の自殺）を防ぐのに役立ち、時間の経過とともにDNA損傷の蓄積を減らす可能性もあります。[9] [13]
DNA損傷反応と細胞周期停止
TIGARは、細胞内のATPレベルを低下させることで、細胞が成長と分裂の段階を進むのを防ぐ働きをします。 [12]これは細胞周期停止として知られています。[12] TIGARのこの機能は、p53を介したDNA損傷応答の一部を形成し、低レベルの細胞ストレス下では、p53が細胞周期停止を開始し、細胞に修復の時間を与えます。 [ 13] [17] [ 18]高レベルの細胞ストレス下では、p53は代わりにアポトーシスを開始します。[13] [17] [18]
非休止細胞では、細胞周期はG0→G1→S→G2→M期から構成され、各期間のチェックポイントで厳密に制御されています。[19]細胞がストレスを受けると、次の期への進行に必要なチェックポイントでの特定の高分子相互作用のシーケンスを妨げる特定のタンパク質が発現します。[17] [18] [19]
TIGAR活性は、ヒトでは制限点として知られるチェックポイントを介して、細胞がS期に進むのを防ぐことができる。G1期のまさに始まりでは、網膜芽細胞腫（Rb）と呼ばれるタンパク質がリン酸化されていない状態で存在する。この状態では、Rbはタンパク質転写因子E2Fに結合し、E2FがS期に不可欠なタンパク質の転写を活性化するのを防ぐ。通常の細胞周期では、G1が進行するにつれて、サイクリンタンパク質に結合したサイクリン依存性キナーゼ（ cdk ）と呼ばれるタンパク質によって、 Rbは特定の一連の連続ステップでリン酸化される。Rbをリン酸化
Rbが何度もリン酸化されると、E2Fから解離します。E2Fは自由にS期遺伝子の発現を活性化することができます。[20] TIGARはRbをリン酸化させないことで、細胞が制限点を通過するのを間接的に防ぐことができます。[12]
TIGARは発現すると、ホスファターゼ活性によって細胞内のATPレベルを低下させる。[12] Rbのリン酸化に利用できるATPが少ないため、Rbはリン酸化されずにE2Fに結合したままになり、S期遺伝子を活性化できない。[12] TIGARが活性化すると、転写と翻訳に不可欠なATPが不足するため、サイクリンD、ckd4、サイクリンE、cdk2の発現が減少する。[12]このTIGAR活性は細胞をG1期で停止させる働きをする。[12]
ヘキソキナーゼ2の活性
低酸素状態（低酸素症）では、少量のTIGARがミトコンドリアに移動し、それに結合してヘキソキナーゼ2（HK2）の活性を高める[21]
低酸素状態の間、 Hif1αと呼ばれるタンパク質が活性化され、TIGARが細胞質からミトコンドリア外膜に再局在する。[21]ここで、HK2はミトコンドリア外膜のVDACと呼ばれる陰イオンチャネルに結合します。[22] TIGARはヘキソキナーゼ2に結合し、まだ不明なメカニズムによってその活性を高めます。[21]
ヘキソキナーゼ 2 (HK2) は次の反応を実行します。
グルコース + ATP -> グルコース-6-リン酸 + ADP [21] [22] [23]
HK2はADPレベルを高く保つことでミトコンドリア膜電位を維持すると考えられています。 [23]また、ミトコンドリアのROSレベルを低下させ、[21] [23]アポトーシスを引き起こすタンパク質BaxがVDACとのチャネルを形成するのを防ぎ、いくつかの方法でアポトーシスを防ぎます。 [22] これにより、シトクロムCタンパク質がVDACを介して細胞質に排出され、カスパーゼタンパク質カスケードを介してアポトーシスが誘発されるのを防ぎます。[22 ]
TIGARは、通常の細胞条件下ではミトコンドリアに再局在せず、HK2と結合しません。 [21]また、細胞がグルコース欠乏状態にある場合もそうです。[21]ミトコンドリアへの再局在には、TIGARのホスファターゼドメインは必要ありません。[21]代わりに、TIGARのC末端にある4つのアミノ酸が必須です。[21]
アポトーシスからの保護
TIGARの発現が増加すると、細胞は酸化ストレスによるアポトーシスから保護され、ROSレベルが低下します。[9] TIGARは2つの異なる方法で間接的にROSを減少させることができます。細胞の細胞内環境によって、TIGARの作用の2つのモードのどちらが細胞内でより優勢であるかが決まります。[9] [21]
TIGARのフルクトース-2,6-ビスホスファターゼ活性は、ペントースリン酸経路（PPP）の活性を高めることでROSを減少させます。[9] TIGARによるF-2,6-BPの脱リン酸化によりグルコース-6-リン酸が蓄積し、PPPに入ります。[9] これにより、PPPはより多くのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADPH）を生成します。[9] [25] NADPHは、多くの同化反応で還元剤として細胞によって使用される電子のキャリアです。PPPによって生成されたNADPHは、酸化グルタチオン分子（GSSG）に電子を渡して還元グルタチオン（GSH）を形成します。[9] [25]
GSH は還元剤となり、電子を ROS過酸化水素に渡して反応で無害な水を形成します。
GSH + H 2 O 2 -> H 2 O + GSSG [9] [25]
TIGAR活性の結果としてのH 2 O 2の減少はアポトーシスを防御する。 [9] [25]
TIGARはHK2の活性を高めることでROSも減少させます。HK2はミトコンドリア外膜のADPレベルを高く保つことで間接的にROSレベルを低下させます。ADPレベルが低下すると呼吸速度が低下し、電子伝達系が過剰に還元され、電子が過剰になります。これらの過剰電子は酸素に渡され、ROSを形成します。[21]
TIGAR/HK2複合体の作用は、低酸素条件下でのみ細胞をアポトーシスから保護します。通常またはグルコース欠乏条件下では、TIGARを介したアポトーシスからの保護は、ビスホスファターゼ活性のみによって行われます。[21]
TIGARはROSやp53とは独立した死の経路を介したアポトーシスを防ぐことはできない。[9]一部の細胞では、TIGARの発現により細胞がさらにアポトーシスに向かう可能性がある。[9]
インターロイキン3（IL-3）は細胞表面の受容体に結合し、細胞に生存と成長を指示する成長因子です。 [26] IL-3依存性細胞株はIL-3が不足すると、グルコースの取り込みと代謝が減少するため死滅します。 [26] IL -3不足細胞でTIGARが過剰発現すると、解糖速度がさらに低下し、アポトーシス速度が高まります。[9]
オートファジー
オートファジーとは、細胞がリソソーム分解によって自身の細胞小器官の一部を消化することです。オートファジーは、損傷した細胞小器官を除去するため、または飢餓状態で追加の栄養素を供給するために利用されます。通常、オートファジーはTSC-Mtor経路によって発生しますが、ROSによって誘導されることもあります。TIGARは、非常に低いレベルであっても、ROSレベルを低下させることでオートファジーを阻害します。TIGARがこれを行うメカニズムはMtor経路とは独立していますが、正確な詳細は不明です。[27]
がんにおける可能性のある役割
TIGARは、細胞の状況に応じて、いくつかの癌の発生を促進したり阻害したりすることができます。 [13] [28 ] [29 ] [30] TIGARは、アポトーシスを回避する能力、制御されていない細胞分裂、および代謝の変化という癌の3つの特性に何らかの影響を与えます。 [13] [28] [29] [30] [31]多くの癌細胞は代謝が変化しており、解糖と嫌気性呼吸の速度は非常に高く、酸化呼吸は低く、これはワールブルク効果（または好気性解糖）と呼ばれています。[31]これにより、癌細胞は低酸素条件下でも生存し、呼吸経路からの分子を使用してアミノ酸と核酸を合成し、急速な成長を維持できます。[31]
脳腫瘍の一種である神経膠腫では、TIGARが過剰発現し、腫瘍形成様作用を示すことがある。[28]この場合、TIGARは呼吸を増加させる（代謝を変化させる）ことで成長を促進するためのエネルギーレベルを維持する働きがあり、また活性酸素を減少させることで神経膠腫細胞を低酸素誘導性アポトーシスから保護する（アポトーシスの回避をもたらす）。[28] TIGARは一部の乳癌でも過剰発現している。[30]
多発性骨髄腫では、TIGARの発現はMUC-1の活性と関連している。MUC-1は多発性骨髄腫で過剰発現する腫瘍タンパク質であり、TIGAR活性を維持することでこれらの細胞をROS誘導性アポトーシスから保護する。MUC-1活性が除去されると、TIGARレベルが低下し、細胞はROS誘導性アポトーシスを起こす。[29]
鼻咽頭がんとして知られる頭頸部がんの一種では、腫瘍タンパク質キナーゼc-MetがTIGARの発現を維持します。TIGARは解糖速度とNADPHレベルを増加させ、がん細胞の急速な成長速度の維持を可能にします。[32]
しかし、TIGARはp53を介した細胞周期停止における役割を通じて細胞増殖を防ぎ、癌の発生を抑制する効果も持つ可能性がある。[13]
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