アルコール性肝疾患

脂肪変性、または脂肪肝とは、肝細胞に脂肪酸が蓄積することです。これは顕微鏡下で脂肪球として観察できます。アルコール中毒は、肝臓全体に大きな脂肪球（大胞性脂肪肝）の発達を引き起こし、数日間の大量飲酒後に発生し始めることがあります。 ^{[ 9 ]}アルコールはアルコール脱水素酵素（ADH）によってアセトアルデヒドに代謝され、次にアルデヒド脱水素酵素（ALDH）によって酢酸にさらに代謝され、最終的に二酸化炭素（CO2）と水（_H2O ）に酸化されます。^{[ 10 ]}このプロセスによりNADHが生成され_、 NADH /NAD+比が増加します。NADH濃度が高いと脂肪酸合成が誘導され、NADレベルが低下すると脂肪酸酸化が減少します。その後、脂肪酸レベルが高いと、肝細胞にグリセロールと合成してトリグリセリドを形成するように信号が送られます。これらのトリグリセリドが蓄積すると、脂肪肝を引き起こす。

アルコール性肝炎は、肝細胞の炎症を特徴とする。多量飲酒者の10～35%がアルコール性肝炎を発症する（NIAAA、1993）。肝炎の発症はアルコール摂取量と直接関係はないが、人によってはこの反応を起こしやすい場合がある。これはアルコール性脂肪壊死と呼ばれ、炎症は肝線維化を誘発する可能性がある。炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-6、IL-8）は、アポトーシスと重度の肝毒性を誘導することにより、肝障害と細胞毒性肝腫大の開始と持続に不可欠であると考えられている。TNF-α活性の増加のメカニズムの一つとして、肝疾患による腸管透過性の亢進が挙げられる。これにより、腸管で産生されたエンドトキシンが門脈循環に吸収されやすくなる。肝臓のクッパー細胞がエンドトキシンを貪食し、TNF-αの放出を刺激する。 TNF-αはカスパーゼの活性化を介してアポトーシス経路を誘発し、細胞死を引き起こす。^{[ 7 ]}

肝硬変は、炎症（腫れ）、線維化（細胞の硬化）、および体内の化学物質の解毒を妨げる損傷した膜を特徴とする重篤な肝疾患の末期段階であり、瘢痕化と壊死（細胞死）で終わります。^{[ 11 ]}大量飲酒者の10%から20%が肝硬変を発症します（NIAAA、1993）。アセトアルデヒドは、肝星細胞によるコラーゲン沈着を刺激することにより、アルコール誘発性線維化の原因となる可能性があります。^{[ 7 ]} NADPHオキシダーゼおよび/またはシトクロムP-450 2E1由来の酸化剤の生成とアセトアルデヒド-タンパク質付加物の形成は、細胞膜を損傷します。^{[ 7 ]}症状には、黄疸（黄変）、肝臓の腫大、および損傷した肝臓構造の構造変化による痛みと圧痛が含まれます。アルコールの使用を完全に断たなければ、肝硬変は最終的に肝不全につながります。肝硬変や肝不全の後期合併症には、門脈圧亢進症（損傷した肝臓を通る血流抵抗の増加による門脈の高血圧）、凝固障害（凝固因子の産生障害による）、腹水（組織への体液の蓄積による腹部の著しい膨張） 、肝性脳症や肝腎症候群などのその他の合併症が含まれます。肝硬変は、危険なアルコール摂取以外の原因、例えばウイルス性肝炎やアルコール以外の毒素への過度の曝露によっても引き起こされることがあります。肝硬変の後期段階は、原因に関わらず医学的に類似しているように見えることがあります。この現象は、肝硬変の「最終共通経路」と呼ばれます。脂肪変性やアルコール性肝炎は、禁酒によって可逆的になる可能性があります。線維化や肝硬変の後期段階は不可逆的である傾向がありますが、通常は長期間の禁酒によって抑制することができます。

アルコール性肝炎患者では、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）とアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の比が2：1を超えます。ASTとALTの値は、ほぼ常に500未満です。ASTとALTの比の上昇は、ALT酵素合成経路に必要なピリドキサールリン酸の欠乏によるものです。さらに、アルコール代謝物による肝ミトコンドリアの損傷により、ASTアイソザイムが放出されます。その他の検査所見としては、赤血球大赤血球症（平均赤血球容積> 100）や、血清γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン値の上昇が挙げられます。アルコール患者では、腸管吸収の低下、アルコール存在下での骨髄における葉酸要求量の増加、尿中排泄量の増加により、葉酸値が低下します。白血球減少症（白血球減少）の程度は、肝障害の重症度を反映しています。組織学的特徴としては、マロリー小体、巨大ミトコンドリア、肝細胞壊死、静脈周囲領域への好中球浸潤などが挙げられる。マロリー小体は他の肝疾患でも見られるが、肝細胞細胞質内のサイトケラチン成分の凝集物であり、肝障害には寄与しない。中等度から重度のアルコール性肝炎患者の最大70%は、診断時の生検検査で既に肝硬変が認められる。^{[ 13 ]}

2006年のコクランレビューでは、アンドロゲン同化ステロイドの使用に十分な証拠は見つかりませんでした。^{[ 15 ]}コルチコステロイドが使用されることもありますが、これは重度の肝炎がある場合にのみ推奨されます。^{[ 14 ]}

シリマリンは治療薬として研究されてきたが、結果は曖昧である。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}あるレビューでは、S-アデノシルメチオニンが疾患モデルにおいて有益であると主張されている。^{[ 19 ]}

インフリキシマブやエタネルセプトなどの抗腫瘍壊死因子薬の効果は不明であり、有害である可能性がある。^{[ 20 ]}ペントキシフィリンについてはエビデンスが不明である。^{[ 14 ] [ 21 ]}プロピルチオウラシルは有害となる可能性がある。^{[ 22 ]}

肝疾患における栄養補助食品の有効性を示す証拠はない。^{[ 23 ]}

まれに肝硬変が可逆的になる場合もあるが、病態はほとんどの場合不可逆的である。肝移植は依然として唯一の決定的な治療法である。今日、肝移植後の生存率はALD患者と非ALD患者で同程度である。移植待機リストへの登録要件は移植センターによって異なる。肝移植前に少なくとも6か月間の禁酒期間が設けられることが多い。禁酒を継続することで肝機能が移植を回避できるほど改善し、臨床医が患者の治療遵守状況を評価できるが、時期に関するコンセンサスや絶対的な要件はない。^{[ 24 ]} さらに、移植前の禁酒期間が再発リスクと関連していることは証明されていない。これは、再発リスクは心理社会的要因により関連している可能性があり、精神保健専門家とソーシャルワーカーのチームが移植前に慎重に評価できることを示唆している。^{[ 25 ]}移植待機リスト登録後にアルコール使用を再開すると、リストから除外される。多くの施設では再登録が可能であるが、3～6か月の禁酒後に限られる。急性アルコール性肝炎で移植を受けた患者の移植生存率に関するデータは限られているが、非急性ALD、非ALD、およびMDFが32未満のアルコール性肝炎の場合と同様であると考えられている。 ^{[ 26 ]}