コアクチベーター（遺伝学）

コアクチベーターは転写共調節因子の一種で、アクチベーター（転写因子）に結合して遺伝子または遺伝子セットの転写速度を高めます。 ^[1]アクチベーターには、 DNAプロモーター部位またはエンハンサーと呼ばれる特定のDNA調節配列に結合するDNA結合ドメインが含まれています。^[2]^{[3]アクチベーター-コアクチベーター複合体の結合により、一般的な転写機構がプロモーターにリクルートされ、}遺伝子発現が増加して転写速度が上がります。^[3]^[4]^[5]アクチベーターとコアクチベーターを使用すると、細胞の種類と発達段階に応じて特定の遺伝子を非常に特異的に発現させることができます。^[2]

いくつかのコアクチベーターはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）活性も有する。HATは大きな多タンパク質複合体を形成し、N末端ヒストンテールをアセチル化することでヒストンとDNAの結合を弱める。これにより転写機構がプロモーターに結合するためのスペースが広がり、遺伝子発現が増加する。^[1]^[4]

活性化因子はすべての生物に存在しますが、共活性化因子タンパク質はより複雑で、遺伝子制御に複雑なメカニズムを必要とするため、通常は真核生物にのみ存在します。^[1]^[4]真核生物では、共活性化因子は通常、核内に局在するタンパク質です。^[1]^[6]

機構

いくつかのコアクチベーターは、アクチベーターに結合して構造変化を誘導し、アクチベーターがDNAエンハンサーまたはプロモーター配列に結合できるようにすることで、間接的に遺伝子発現を制御します。^[2]^[7]^[8]アクチベーター-コアクチベーター複合体がエンハンサーに結合すると、RNAポリメラーゼIIおよびその他の一般的な転写機構がDNAにリクルートされ、転写が開始されます。^[9]

ヒストンアセチルトランスフェラーゼ

核DNAは通常ヒストンにしっかりと巻き付いており、転写機構がDNAにアクセスするのは困難または不可能になっています。この結合は主にDNAとヒストンの間の静電気引力によるもので、DNAのリン酸骨格は負に帯電し、ヒストンには正に帯電したリジン残基が豊富に含まれています。^[10] DNAとヒストンの密接な結合により、DNAからRNAへの転写が妨げられます。

多くのコアクチベーターはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）活性を有し、ヒストンのN末端にある特定のリジン残基をアセチル化することができる。 ^[4]^[7]^[11]この方法では、アクチベーターがエンハンサー部位に結合し、HAT複合体をリクルートし、これが正に帯電したリジン残基を中和することでヌクレオソームプロモーターに結合したヒストンをアセチル化する。^[7]^[11]この電荷中和により、ヒストンは負に帯電したDNAとの結合が弱くなり、クロマチン構造が緩和され、他の転写因子または転写機構がプロモーターに結合できるようになる（転写開始）。^[4]^[11] HAT複合体によるアセチル化は、伸長プロセス全体を通じてクロマチンを開いたままにして、転写速度を上げるのにも役立つ可能性がある。^[4]

N 末端アセチルトランスフェラーゼ (NAT) は、アセチルコエンザイム A (Ac-CoA) のアセチル基をポリペプチドの N 末端アミノ基に転移します。

N末端ヒストンテールのアセチル化は、真核生物で見られる最も一般的なタンパク質修飾の1つであり、ヒトタンパク質の約85％がアセチル化されています。^[12]アセチル化は、タンパク質とRNA転写物の合成、安定性、機能、制御、局在に不可欠です。^[11]^[12]

HATはN末端アセチルトランスフェラーゼ（NAT）と同様に機能しますが、NATとは異なり、そのアセチル化は可逆的です。^[13] HAT媒介ヒストンアセチル化は、リジン残基の加水分解を触媒し、ヒストンからアセチル基を除去するヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を使用して逆転します。^[4]^[7]^[11]これにより、クロマチンがリラックスした状態から再び閉じ、転写機構がプロモーターに結合することが困難になり、遺伝子発現が抑制されます。^[4]^[7]

HAT活性を示すコアクチベーターの例としては、CARM1、CBP、EP300などが挙げられる。^[14]^[15]

共抑圧

多くのコアクチベーターは、特定の状況下ではコリプレッサーとしても機能します。 ^[5]^[9]TAF1やBTAF1などの補因子は、アクチベーターの存在下で転写を開始し（コアクチベーターとして作用）、アクチベーターの不在下では基礎転写を抑制します（コリプレッサーとして作用）。^[9]

意義

生物学的意義

転写制御は、生物が遺伝子発現を変化させる最も一般的な方法の1つです。^[16]活性化と共活性化を使用すると、タンパク質がいつ、どこで、どれだけ生成されるかをより細かく制御できます。^[1]^[7]^[16]これにより、各細胞は環境や生理学的変化に迅速に対応できるようになり、制御されていない場合に発生する可能性のある損傷を軽減するのに役立ちます。^[1]^[7]

薬物標的として

コアクチベーターは、がん、代謝障害、心血管疾患、2型糖尿病、その他多くの疾患の治療における薬物療法の有望なターゲットです。 ^[5]^[19]たとえば、ステロイド受容体コアクチベーター（SCR）NCOA3は乳がんにおいて過剰発現することが多いため、このコアクチベーターを標的とし、その発現を低下させる阻害分子の開発は、乳がんの潜在的な治療薬として使用できる可能性があります。^[15]^[20]

転写因子は多くの異なる生物学的プロセスを制御するため、薬物療法の理想的な標的である。^[14]^[21]転写因子を制御するコアクチベーターは、遺伝子発現の増加または減少を制御できる合成リガンドに簡単に置き換えることができる。^[14]

さらなる技術の進歩により、生物全体のレベルでのコアクチベーターの機能と制御に関する新たな知見が得られ、ヒトの疾患におけるその役割が解明され、将来の薬物治療のためのより良いターゲットが提供されることが期待されます。^[14]^[15]

既知のコアクチベーター

現在までに300種類以上の共調節因子が知られています。^[15]これらの共活性化因子の例としては、以下のものがあります。^[22]

ARA54はアンドロゲン受容体を標的とする
ATXN7L3は核受容体スーパーファミリーのいくつかのメンバーを標的とする
BCL3は9-シスレチノイン酸受容体（RXR）を標的とする
CBPは多くの転写因子を標的とする
CDC25Bはステロイド受容体を標的とする
COPS5はいくつかの核受容体を標的とする
DDCはアンドロゲン受容体を標的とする
EP300は多くの転写因子を標的とする
KAT5は多くの核受容体を標的とする
KDM1Aはアンドロゲン受容体を標的とする
ステロイド受容体コアクチベーター（SRC）ファミリー
- NCOA1は核受容体スーパーファミリーのいくつかのメンバーを標的とする
- NCOA2は核受容体スーパーファミリーのいくつかのメンバーを標的とする
- NCOA3はいくつかの核受容体と転写因子を標的とする
YAPは転写因子を標的とする
WWTR1は転写因子を標的とする

参照

参考文献

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外部リンク

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