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| コロナウイルススパイク糖タンパク質 | |||||||||
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| シンボル | コロナウイルス | ||||||||
| パム | PF01600 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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スパイク（S）糖タンパク質（スパイクタンパク質とも呼ばれる[2]、以前はE2 [3]として知られていた）は、コロナウイルスに見られる4つの主要な構造タンパク質の中で最大のものである。[4]スパイクタンパク質は三量体に集まり、スパイクまたはペプロマーと呼ばれる大きな構造を形成し、[3]ウイルス粒子の表面から突き出ている。[4] [5]ネガティブ染色透過型電子顕微鏡を使用して視覚化すると、これらのスパイクの独特の外観が「太陽コロナを思い起こさせる」ため、[6]このウイルス科の主な名前が付けられている。[2]
スパイク糖タンパク質の機能は、まず細胞外部位の分子と相互作用し、次にウイルス膜と細胞膜を融合することで、ウイルスが宿主細胞に侵入するのを仲介することです。スパイク糖タンパク質はクラス I 融合タンパク質で、これら 2 つの機能を担う S1 および S2 と呼ばれる 2 つの領域が含まれています。S1 領域には、細胞表面の受容体に結合する受容体結合ドメインが含まれています。コロナウイルスは非常に多様な受容体を使用します。SARS -CoV ( SARS を引き起こす) とSARS-CoV-2 ( COVID-19を引き起こす) は、どちらもアンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2)と相互作用します。S2 領域には、感染とウイルス複製に必要なステップである宿主細胞との膜融合に必要な融合ペプチドとその他の融合インフラストラクチャが含まれています。スパイク糖タンパク質は、ウイルスの宿主域(どの生物に感染できるか) と細胞向性(生物内のどの細胞または組織に感染できるか) を決定します。[4] [5] [7] [8]
スパイク糖タンパク質は免疫原性が非常に高い。SARSやCOVID-19から回復した患者には、スパイク糖タンパク質に対する抗体が見つかる。中和抗体は受容体結合ドメインのエピトープを標的とする。 [9] COVID-19パンデミックに対応したCOVID-19ワクチン開発の取り組みのほとんどは、スパイクタンパク質に対する免疫システムを活性化することを目的としている。[10] [11] [12]
構造
スパイクタンパク質は非常に大きく、多くの場合1200～1400アミノ酸残基の長さです。[8] SARS-CoV-2では1273残基です。[5]これは、ウイルスの内部に短いC末端テール、膜貫通ヘリックス、およびウイルスの外部に露出した大きなN末端エクトドメインを持つ、 1回膜貫通型のタンパク質です。[5] [7]
スパイク糖タンパク質はホモ三量体を形成し、その中でタンパク質の3つのコピーが細胞外ドメインを介して相互作用する。[5] [7]三量体構造は、棍棒状、洋ナシ状、または花びら状であると説明されている。[3]各スパイクタンパク質にはS1およびS2と呼ばれる2つの領域が含まれており、組み立てられた三量体では、N末端のS1領域がウイルス表面から最も遠いタンパク質部分を形成し、S2領域は三量体を所定の位置に保持するタンパク質間相互作用の大部分を含む柔軟な「茎」を形成する。[7]
S1
| ベータコロナウイルススパイク糖タンパク質S1、受容体結合 | |||||||||
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| シンボル | 新型コロナウイルス | ||||||||
| パム | PF09408 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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| ベータコロナウイルス様スパイク糖タンパク質S1、N末端 | |||||||||
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| シンボル | 翻訳: | ||||||||
| パム | PF16451 | ||||||||
| インタープロ | 住所 | ||||||||
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スパイク糖タンパク質のS1領域は、ウイルス侵入の第一段階で宿主細胞表面の受容体分子と相互作用する役割を担う。[4] [7] S1には、N末端ドメイン（NTD）とC末端ドメイン（CTD）と呼ばれる2つのドメインが含まれており、 [2] [7] AドメインとBドメインと呼ばれることもある。[13]コロナウイルスによっては、いずれかまたは両方のドメインが受容体結合ドメイン（RBD）として使用される場合がある。標的受容体は非常に多様であり、受容体または共受容体として細胞表面受容体タンパク質やシアル酸などの糖が含まれる。[2] [7]一般に、NTDは糖分子に結合し、CTDはタンパク質に結合しますが、マウス肝炎ウイルスはNTDを使用してCEACAM1と呼ばれるタンパク質受容体と相互作用します。[7] NTDはガレクチンに似たタンパク質フォールドを持っていますが、ガレクチンとは多少異なる方法で糖分子に結合します。[7] NTDによるN-アセチルノイラミン酸の結合が観察され[14]、懸念される新たな変異体では対応する糖結合ポケットの変異によりその結合が失われていることから、SARS-CoV-2の人獣共通感染症における一時的な糖結合の潜在的な役割が示唆されており、これはこれまでの進化論の提案と一致している。[15]
CTDは、 MERS-CoVとその受容体ジペプチジルペプチダーゼ-4との相互作用、[7]、およびSARS-CoV [7]とSARS-CoV-2 [5]とその受容体アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）との相互作用に関与しています。これらのウイルスのCTDは、コアと拡張ループまたは受容体結合モチーフ（RBM）と呼ばれる2つのサブドメインにさらに分けられ、標的受容体に直接接触する残基のほとんどがここにあります。[5] [7] SARS-CoVとSARS-CoV-2のスパイクタンパク質とACE2の相互作用には、主にRBMに微妙な違いがあります。[5]複数のコロナウイルスのスパイクタンパク質を比較すると、S1 CTDのコアが構造的に非常に類似している場合でも、RBM領域の相違が標的受容体の違いを説明できることが示唆されています。[7]
コロナウイルスの系統内、および4つの主要なコロナウイルスサブグループ全体で、S1領域はS2よりも保存性が低く、ウイルス特異的な宿主細胞受容体と相互作用する役割にふさわしいものです。[4] [5] [7] S1領域内では、NTDはCTDよりも高度に保存されています。[7]
シーズン2
| コロナウイルススパイク糖タンパク質S2 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | コロナウイルス | ||||||||
| パム | PF01601 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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スパイク糖タンパク質のS2領域は、ウイルスエンベロープと宿主細胞との間の膜融合を担い、ウイルスのゲノムが細胞内に侵入することを可能にする。[5] [7] [8] S2領域には融合ペプチドが含まれる。これは主に疎水性アミノ酸の連続体で、宿主細胞膜に入り込み不安定化する機能を持つ。 [5] [8] S2には、HR1およびHR2として知られる2つのヘプタド反復サブドメインも含まれており、これらは「融合コア」領域と呼ばれることもある。[5]これらのサブドメインは、融合プロセス中に劇的な構造変化を起こし、クラスI融合タンパク質の特徴である6つのヘリックス束を形成する。[5] [8] S2領域には、ビリオンの内部にある膜貫通ヘリックスとC末端テールも含まれると考えられている。 [5]
S1と比較して、S2領域はコロナウイルス間で非常によく保存されています。[5] [7]
翻訳後修飾
スパイク糖タンパク質はN結合型糖化によって高度に糖化されている。[4] SARS-CoV-2スパイクタンパク質の研究では、S1領域にO結合型糖化があることも報告されている。 [18]ウイルス粒子の内部に位置するC末端テールはシステイン残基が豊富でパルミトイル化されている。[5] [19]
スパイクタンパク質はタンパク質分解によって活性化される。宿主細胞のプロテアーゼによってS1-S2境界で切断され、その後融合ペプチドのN末端にあるS2'部位で切断される。[4] [5] [7] [8]
構造変化
他のクラス I 融合タンパク質と同様に、スパイクタンパク質は融合プロセス中に非常に大きな構造変化を起こす。 [4] [5] [7] [8]いくつかのコロナウイルス、特にSARS-CoV-2の融合前と融合後の状態の両方がクライオ電子顕微鏡で研究されている。[5] [20] [21] [22]機能的に重要なタンパク質ダイナミクスは、三量体内の S2 に対する一部の S1 領域の相対的な向きが変化する可能性がある融合前状態でも観察されている。閉じた状態では、3 つの S1 領域すべてが密接に詰め込まれており、宿主細胞受容体と接触する領域は立体的にアクセスできないが、開いた状態では、開いたまたは「上向き」の構造で、受容体結合によりアクセスしやすい 1 つまたは 2 つの S1 RBD がある。[5]
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表現とローカリゼーション
 SARS-CoV-2の最も初期の配列決定されたサンプルである分離株Wuhan-Hu-1のゲノム構成。S遺伝子の位置を示している。 | |
| NCBIゲノムID | 86693 |
|---|---|
| ゲノムサイズ | 29,903 基地 |
| 完成年 | 2020 |
| ゲノムブラウザ( UCSC ) | |
スパイクタンパク質をコードする遺伝子は、他の3つの構造タンパク質やさまざまなウイルス特有の補助タンパク質の遺伝子とともに、ウイルスのプラスセンスRNAゲノムの3'末端の方に位置している。[ 4 ] [ 5 ]スパイクタンパク質のタンパク質輸送はコロナウイルスのサブグループに依存しているようである。他のウイルスタンパク質なしで単独で発現した場合、ベータコロナウイルスのスパイクタンパク質は細胞表面に到達できるが、アルファコロナウイルスとガンマコロナウイルスのスパイクタンパク質は細胞内に保持される。Mタンパク質の存在下では、スパイクタンパク質の輸送が変化し、代わりにウイルスの組み立てが行われる部位であるERGICに保持される。 [19] SARS-CoV-2では、Mタンパク質とEタンパク質の両方が、異なるメカニズムでスパイクタンパク質の輸送を調節する。[23]
スパイクタンパク質はウイルスの組み立てやウイルス様粒子の形成には必須ではないが[19]、スパイクの存在はエンベロープのサイズに影響を与える可能性がある。[25]組み立ておよび出芽中のスパイクタンパク質のウイルス粒子への組み込みは、C末端テールを介したMタンパク質とのタンパク質間相互作用に依存する。 [19] [23]クライオ電子顕微鏡を用いたウイルス粒子の検査では、ウイルス粒子あたり約25 [26]〜100個のスパイク三量体があることが示唆されている。 [21] [25]
関数
スパイクタンパク質は、ウイルス複製の必須の初期段階である宿主細胞へのウイルスの侵入を担っており、複製に必須である。[2]スパイクタンパク質は、2段階でこの機能を果たし、まずS1領域との相互作用を介して宿主細胞表面の受容体に結合し、次にS2領域の作用を介してウイルスと細胞膜を融合する。[7] [8] [9]融合の位置はコロナウイルスによって異なり、細胞膜から侵入できるものもあれば、エンドサイトーシス後にエンドソームから侵入するものもあります。[8]
添付ファイル
S1領域の受容体結合ドメインと細胞表面の標的受容体との相互作用により、ウイルス侵入のプロセスが開始される。コロナウイルスはそれぞれ異なる細胞表面受容体を標的とし、時にはシアル酸などの糖分子を使用したり、細胞表面に露出したタンパク質とタンパク質間相互作用を形成したりする。 [7] [9]コロナウイルスはそれぞれ標的受容体が大きく異なる。S1が結合できる標的受容体の存在は、宿主域と細胞向性の決定要因である。[7] [9] [27]ヒト血清アルブミンはS1領域に結合し、ACE2と競合して細胞へのウイルス侵入を制限する。[28]
タンパク質分解による切断
膜融合には、スパイクタンパク質のタンパク質分解による切断（「プライミング」とも呼ばれる）が必要である。他のクラスI融合タンパク質と比較して、このプロセスは複雑で、融合ペプチドを放出するために、S1/S2境界とS2'部位の2つの異なる部位での切断が必要である。[5] [7] [9]コロナウイルスは、これらの切断、特にS1/S2切断がウイルスライフサイクルのどの部分で発生するかが異なります。多くのコロナウイルスは、ウイルス産生細胞からウイルスが排出される前に、フーリンやその他のプロタンパク質転換酵素によってS1/S2で切断されます。[7] SARS-CoV-2では、この位置に多塩基フーリン切断部位が存在します。[5] [9]その他は、エラスターゼなどの細胞外プロテアーゼ、受容体結合後の細胞表面にあるプロテアーゼ、またはエンドサイトーシス後のリソソームにあるプロテアーゼによって切断されることがあります。[7]この切断を担う特定のプロテアーゼは、ウイルス、細胞の種類、および局所環境によって異なります。[8] SARS-CoVでは、セリンプロテアーゼTMPRSS2がこの過程に重要であり、エンドソーム内のシステインプロテアーゼカテプシンBとカテプシンLも関与しています。[8] [9] [35]トリプシンとトリプシン様プロテアーゼも関与していると報告されています。[8] SARS-CoV-2では、TMPRSS2がS2'切断の主なプロテアーゼであり、その存在はウイルス感染に必須であると報告されている。 [5] [9]カテプシンLプロテアーゼは機能的であるが必須ではない。[35]
膜融合
他のクラス I 融合タンパク質と同様に、融合前の構造のスパイクタンパク質は準安定状態にあります。[7]劇的な構造変化が引き起こされ、S2 領域の7 アミノ酸配列の繰り返しが再折り畳まれて 6 本のらせん構造が伸び、融合ペプチドが細胞膜と相互作用して、ウイルスと細胞膜が接近します。[5] [7]受容体結合とタンパク質分解による切断 (「プライミング」と呼ばれることもある) が必要ですが、この構造変化の追加のトリガーはコロナウイルスと局所環境によって異なります。[38] SARS-CoVの試験管内研究では、カルシウム濃度への依存性が示唆されています。[8]コロナウイルスとしては珍しく、鳥に感染する感染性気管支炎ウイルスは低pHのみによって引き起こされることがあります。他のコロナウイルスでは、低 pH 自体はトリガーではありませんが、融合に必要なプロテアーゼの活性に必要である可能性があります。[8] [38]膜融合の場所（細胞膜またはエンドソーム）は、構造変化の引き金となるこれらの因子の利用可能性に基づいて変化する可能性がある。[38]ウイルス膜と細胞膜の融合により、ウイルスのプラス鎖RNAゲノムが宿主細胞の細胞質に侵入し、その後ウイルスタンパク質の発現が始まる。[2] [4] [9]
ウイルスと宿主細胞の膜の融合に加えて、コロナウイルスのスパイクタンパク質の中には、感染細胞と隣接細胞との間で膜融合を開始し、シンシチウムを形成するものがある。[39]この行動は、細胞培養中の感染細胞で観察できる。[40]シンシチウムは、 SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2に感染した患者の組織サンプルで観察されているが、[40]一部の報告では、SARS-CoVとSARS-CoV-2のスパイク間のシンシチウム形成の違いは、S1/S2切断部位付近の配列の違いに起因すると強調されている。[41] [42] [43]
免疫原性
スパイクタンパク質はウイルスの表面に露出しているため、中和抗体が生成される主要な抗原である。 [2] [9] [44] [45]その広範なグリコシル化は、免疫系からエピトープを隠すグリカンシールドとして機能することができる。[9] [17] SARSとCOVID-19パンデミックの発生により、SARS-CoVとSARS-CoV-2スパイクタンパク質に対する抗体が広範囲に研究されてきた。[44] SARS-CoVとSARS-CoV - 2スパイクタンパク質に対する抗体は、受容体結合ドメイン上のエピトープを標的とすることが確認されている[9] [44] [46]か、構造変化のプロセスを妨げる。[9]感染者からの抗体の大部分は受容体結合ドメインを標的とする。[44] [47] [48]最近では、スパイクタンパク質のS2サブユニットを標的とする抗体が、変異体に対して広範な中和活性を持つことが報告されている。[49]
COVID-19への対応
ワクチン
COVID-19パンデミックに対応して、 mRNAワクチンやウイルスベクターワクチンなど、さまざまな技術を使用して多くのCOVID-19ワクチンが開発されました。ほとんどのワクチン開発はスパイクタンパク質をターゲットにしています。[10] [11] [12]呼吸器合胞体ウイルスとSARS-CoVを対象としたワクチン研究で以前に使用された技術を基に、多くのSARS-CoV-2ワクチン開発の取り組みでは、スパイクタンパク質の融合前構造を安定化させる変異を含む構造を使用し、この構造で露出しているエピトープに対する抗体の開発を促進しています。 [50] [51]
2023年1月に発表された研究によると、ワクチン接種後に心筋炎を発症した人では、抗体に結合していない全長スパイクタンパク質のレベルが著しく上昇していたことがわかった（健康な対照群と比較して）。しかし、これらの結果は、重篤な臨床転帰を防ぐためのCOVID-19ワクチン接種を支持するリスクと利益の比率を変えるものではない。[52] [非一次情報源が必要]
モノクローナル抗体
スパイクタンパク質の受容体結合ドメインを標的とするモノクローナル抗体がCOVID-19治療薬として開発されている。2021年7月8日現在、米国では3つのモノクローナル抗体製品が緊急使用許可を受けている： [55] バムラニビマブ/エテセビマブ、[56] [57] カシリビマブ/イムデビマブ、[58]ソトロビマブ[ 59]。バムラニビマブ/エテセビマブは、これらの抗体に対する感受性が低いSARS-CoV-2変異体の増加により、米国では推奨されていなかった。[55]
SARS-CoV-2の変異株
COVID-19パンデミックの間、SARS-CoV-2ウイルスのゲノムは何度も配列決定され、何千もの異なる変異体が特定されました。[60]これらの多くは、スパイクタンパク質のアミノ酸配列を変える変異を持っています。2020年7月の世界保健機関の分析では、スパイク（S ）遺伝子は、 ORF1ab（ウイルスの非構造タンパク質のほとんどをコードする）に次いで、ゲノム内で2番目に頻繁に変異していました。 [60]スパイク遺伝子の進化率は、ゲノム全体で観察されるものよりも高くなっています。[61] SARS-CoV-2ゲノムの解析では、スパイクタンパク質配列のいくつかの部位、特に受容体結合ドメインは進化的に重要であり[62] 、正の選択を受けていることが示唆されています。[47] [63]
スパイクタンパク質の変異は、感染性や伝染性に影響を与えたり、免疫逃避を容易にしたりする可能性があるため、懸念されています。[47]変異D 614 Gは、複数のウイルス系統で独立して発生し、配列決定されたゲノムの中で優勢になっています。[ 64] [65]この変異は、ウイルス表面のスパイク密度の増加、[66]結合能のある立体構造の割合の増加、または安定性の向上により、感染性や伝染性に利点がある可能性がありますが、[ 67]ワクチンには影響しません。[68]変異N501Yは、 SARS-CoV-2のアルファ、ベータ、ガンマ、オミクロン変異体に共通しており、感染と伝染の増強、[69]ワクチンの有効性の低下、[70] SARS-CoV-2が新しいげっ歯類種に感染する能力に寄与しています。[71] N501YはスパイクのヒトACE2に対する親和性を約10倍に高め、[72]親和性と感染性の関係は複雑であるにもかかわらず、この変異によってもたらされる適応度の利点の一部は、この変異に起因する可能性がある。[73]変異P681Rはフーリン切断部位を変化させ、SARS-CoV-2デルタ変異体の感染性、伝播性、および世界的な影響の増加の原因となっている。[74] [75]位置E 484、特にE 484 Kの変異は、免疫逃避および抗体結合の減少と関連している。[47] [61]
SARS -CoV-2オミクロン変異体は、スパイクタンパク質の変異数が異常に多いことで知られています。[76] SARS CoV-2スパイク遺伝子（S遺伝子、S遺伝子）の変異69-70del（Δ69-70）により、TaqPath PCR検査プローブがS遺伝子ターゲットに結合せず、SARS CoV-2陽性サンプルでS遺伝子ターゲット失敗（SGTF）が発生します。この効果は、アルファ変異体[77] [78]とオミクロン変異体の伝播を監視するためのマーカーとして使用されました。[79]
病気におけるさらなる重要な役割
2021年、サーキュレーション・リサーチとソーク研究所は、COVID-19が呼吸器疾患だけでなく血管疾患にもなり得ることを証明する新たな研究を行った。科学者らは、実際のウイルスを含まず、SARS-CoV-2スパイクタンパク質に囲まれた「疑似ウイルス」を作成した。そして、疑似ウイルスは動物モデルの肺と動脈を損傷した。これは、SARS-CoV-2スパイクタンパク質だけで血管疾患を引き起こす可能性があることを示しており、同時に脳卒中や人体の他の部分で他の血管の問題を患ったCOVID-19患者の一部を説明できる可能性がある。研究チームは、ウイルスの複製能力を除去することでプロセスを再現し、血管細胞に対する同様の損傷効果を再び示した。[80] [81]
誤報
COVID-19パンデミックの間、COVID-19ワクチンにおけるスパイクタンパク質の役割に関連したCOVID-19に関する反ワクチンの 誤情報がソーシャルメディアプラットフォーム上で広まった。スパイクタンパク質は危険な「細胞毒性」があり、それを含むmRNAワクチンはそれ自体が危険であると言われていた。スパイクタンパク質は細胞毒性も危険でもない。[82] [83]スパイクタンパク質はワクチン接種を受けた人によって「排出される」とも言われていたが、これはワクチン誘発性ウイルス排出現象を誤ってほのめかしており、これはCOVID-19に使用されるものとは異なり、生ウイルスワクチンのまれな効果である。スパイクタンパク質の「排出」はあり得ない。[84] [85]
進化、保全、組み換え
クラスI融合タンパク質は、コロナウイルスのスパイクタンパク質、インフルエンザウイルスの ヘマグルチニン、HIVの Gp41など、特徴がよくわかっているグループであり、進化的に関連していると考えられています。[7] [86]膜融合を担うスパイクタンパク質のS2領域は、受容体相互作用を担うS1領域よりも高度に保存されています。 [4] [5] [7] S1領域は、著しい多様化選択を受けたようです。[87]
S1領域内では、N末端ドメイン（NTD）の方がC末端ドメイン（CTD）よりも保存性が高い。[7] NTDのガレクチン様タンパク質フォールドは、構造的に類似した細胞タンパク質との関係を示唆しており、宿主からの遺伝子捕捉を通じて進化した可能性がある。[7] CTDは遺伝子重複によってNTDから進化した可能性が示唆されている。[7] CTDは表面に露出しており、宿主の免疫系に対して脆弱であるため、この領域は高い選択圧を受ける可能性がある。[7]異なるコロナウイルスCTDの構造を比較すると、多様化選択を受けている可能性があることが示唆され[88] 、場合によっては、同じ細胞表面受容体を使用する遠縁のコロナウイルスが収斂進化によってそうする可能性がある。[13]
参考文献
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外部リンク
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