溶血素

ロイコシジン/溶血毒素
黄色ブドウ球菌由来の黄色ブドウ球菌アルファ毒素（PDB：7AHL ​）。
識別子
シンボル	ロイコシジン
パム	PF07968
ファム一族	CL0636
インタープロ	著作権
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   ＰＤＢ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要

溶血素は 、 細胞膜を破壊することで赤血球の溶解を引き起こす脂質とタンパク質です。微生物由来の溶血素の一部が赤血球に対して示す溶解作用は栄養素の獲得に非常に重要な場合がありますが、病原体によって生成される溶血素の多くは感染時に赤血球の重大な破壊を引き起こしません。しかし、溶血素は多くの場合、試験管内で赤血球を溶解することができます。

ほとんどの溶血素はタンパク質化合物ですが、いくつかは脂質バイオサーファクタントです。^[1]

多くの細菌は、実験室で検出できる溶血素を生成します。現在では、臨床的に関連する多くの真菌も溶血素を生成すると考えられています。 ^{[2]溶血素は、}試験管内で 赤血球を溶解する能力によって識別できます。

溶血素は赤血球だけでなく、白血球などの他の血液細胞にも影響を与えます。大腸菌の溶血素は、単球、リンパ球、マクロファージに対して潜在的に細胞毒性があり、自己溶解と死を引き起こします。

寒天培地中の赤血球の溶血（英：haemolysis）を視覚化することで、連鎖球菌の分類が容易になります。

溶血素が赤血球を溶解する方法の一つは、リン脂質二重層に孔を形成することである。^{[3] [4]} 他の溶血素は二重層内のリン脂質を加水分解することによって赤血球を溶解する。

多くの溶血毒は孔形成毒素(PFT) であり、細胞膜に孔を形成することで赤血球、白血球、血小板の溶解を引き起こすことができます。

溶血素は通常、細菌によって水溶性の形で分泌されます。これらのモノマーは標的細胞に拡散し、特定の受容体によってそれらに付着します。これが完了すると、オリゴマー化してリング状のヘプタマー複合体を形成します。^[5]

溶血素は、黄色ブドウ球菌、大腸菌、腸溶血ビブリオなどの多くの異なる種類の細菌によって分泌されます。細孔形成溶血素産生の具体的な例として、黄色ブドウ球菌を見てみましょう。黄色ブドウ球菌は、肺炎や敗血症などの多くの感染症を引き起こす病原体です。ブドウ球菌α溶血素細孔と呼ばれるリング状の複合体を生成します。自然界では、黄色ブドウ球菌は、感受性細胞の外膜に結合するα溶血素モノマーを分泌します。結合すると、モノマーはオリゴマー化して水で満たされた膜貫通チャネルを形成し、水、イオン、小さな有機分子の制御されない浸透を促進します。ATPなどの重要な分子の急速な放出、膜電位とイオン勾配の消散、および細胞壁の破裂 (溶解) につながる不可逆的な浸透圧膨張により、宿主細胞の死を引き起こす可能性があります。

この孔は 7 つのアルファ溶血素サブユニットで構成されており、この種類の細菌によって放出される主要な細胞毒性物質を表しています。これらのサブユニットは前述の方法で標的細胞に付着し、脂質二重層を拡張して孔構造を形成します。細胞膜のこれらの孔は、DNA の断片化を引き起こす一価イオンの交換を可能にするため、最終的には細胞死を引き起こします。

いくつかの溶血素は膜内のリン脂質を切断することによって赤血球膜を損傷します。

黄色ブドウ球菌によって分泌されるこの毒素は外膜と結合し、続いて毒素モノマーのオリゴマー化により水で満たされたチャネルを形成します。^[6]これらは浸透圧現象、細胞の脱分極、重要な分子（主にATP）の損失を引き起こし、細胞死につながります。^[7]

β-溶血素（hlb; Q2FWP1）は、S. aureusによって分泌されるホスホリパーゼC毒素である。羊赤血球を調査したところ、その毒性メカニズムは、細胞膜の50％を占める特定の膜脂質、スフィンゴミエリンの加水分解であることが判明した。この分解に続いて、スフィンゴミエリンからの有機リンの放出によりホスホリルコリンが顕著に増加し、最終的に細胞溶解を引き起こした。[ ^8]

γ-溶血素は、α-溶血素と同じファミリーに属する孔形成毒素である。2つの成分からなる点で独特であり、そのため二成分毒素と呼ばれている（InterPro：  IPR003963 ）。β-溶血素と比較すると、短い飽和アシル鎖を持つホスホコリン（特に円錐形の場合）に対する親和性が高く、円筒形の脂質（例：スフィンゴミエリン）は活性を阻害する。白血球で最も一般的に見られる溶解プロセスは、環状構造を形成するオリゴマー化オクタマーによって誘発される孔形成によって引き起こされる。プレポアが形成されると、β-バレルと呼ばれるより安定したポアが形成される。この最後の部分で、オクタマーはホスファチジルコリンと結合する。^[9]

いくつかの溶血素の構造は、可溶性および孔形成コンフォメーションにおいてX線結晶構造解析によって解明されている。例えば、黄色ブドウ球菌のα-溶血素は、生体膜内でホモ七量体のβバレルを形成する。^[10]コレラ菌の細胞溶解素^[11]も七量体の孔を形成するが、黄色ブドウ球菌のγ-溶血素^[12]は八量体の孔を形成する。

黄色ブドウ球菌由来のα溶血素のヘプタマーはキノコのような形をしており、直径は最大100Å、高さは100Åである。膜を貫通する溶媒アクセス可能なチャネルが7倍軸に沿って走っており、直径は14Åから46Åの範​​囲である。14ストランドの反平行βバレルの外側には、脂質二重層の非極性部分に補完的な表面を提供する幅約30Åの疎水性ベルトがある。界面は塩結合と水素結合の両方と疎水性相互作用で構成されており、これらの接触により、 SDS溶液中では65°Cまでヘプタマーの分子安定性が確保されている。 ^[13]

溶血素は宿主細胞内の多くの事象に関与していると考えられています。例えば、鉄はさまざまな病原細菌の増殖を制限する要因である可能性があります。 ^{[14]遊離鉄は有害な}フリーラジカルを生成する可能性があるため、遊離鉄は通常、体内で低濃度に維持されます。赤血球には鉄を含むヘムが豊富に含まれています。これらの細胞が溶解するとヘムが周囲に放出され、細菌が遊離鉄を取り込むことができます。しかし、溶血素は細菌とこの方法だけでなく、他の方法でも関連しています。

前述のように、溶血素は微生物によって生成される潜在的な毒性因子であり、人間の健康を危険にさらす可能性があります。いくつかの重篤な病理を引き起こすにもかかわらず、溶血の多くのケースでは健康被害は想定されていません。しかし、溶血素（感染中に病原性微生物によって生成される）が他の毒性因子と組み合わさると、人間の生命をより大きく脅かす可能性があります。

溶血の主な結果は溶血性貧血であり、赤血球が破壊され、その後、通常よりも早く血流から除去される状態です。骨髄が体の必要量を満たすのに十分な速さで赤血球を作ることができないため、酸素が体の組織に適切に届きません。その結果、疲労、痛み、不整脈、心臓肥大、さらには心不全などの症状が現れることがあります。^[15]

溶血素の種類とそれを産生する微生物に応じて、症状や疾患の発現は症例ごとに異なる場合があります。

• 尿路病原性 大腸菌由来のα溶血素は腸管外感染症を引き起こし、膀胱炎、腎盂腎炎、敗血症を引き起こす可能性があります。黄色ブドウ球菌由来のα溶血素は肺炎などの重篤な疾患を引き起こす可能性があります。
• エロモナス・ソブリア由来のアエロリジンは腸管に感染しますが、敗血症や髄膜炎を引き起こす可能性もあります。
• リステリア・モノサイトゲネス（主にマクロファージと単球などの宿主細胞内で繁殖する通性細胞内細菌）由来のリステリオリシンは、ファゴソーム膜の分解を引き起こしますが、細胞の細胞膜に対する潜在的な危険ではありません。

エアロリジンとアルファ溶血素はどちらも細胞外細菌によって合成され、特定の組織表面に感染します。

溶血素は、黄色ブドウ球菌の活動を通じて、重要な臓器に対する損傷因子であることが証明されています。黄色ブドウ球菌は、通常、組織損傷または組織破壊につながる大規模な炎症反応によって認識される壊死性 感染症に細胞を導く危険な病原体です。その明確な例が、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる肺炎です。^[16]この場合、α溶血素が、炎症プロセスとピロトーシスの原因であるNLRP3インフラマソームを使用して壊死性肺損傷の誘発に関与していることが証明されています。黄色ブドウ球菌によって引き起こされる肺炎は、一部の地域では一般的な病気であるため、免疫学の分野では、この種の肺炎を簡単に治療または予防するための新しい薬剤の開発を目的とした多くの研究が行われています。現時点では、アピエグニンとβ-シクロデキストリンは黄色ブドウ球菌肺炎を緩和すると考えられており、抗α-ヘムリジン抗体は防御効果をもたらすと考えられています。 ^[17]

さらに、 S. aureusの主な毒性因子である孔形成毒素α溶血素（Hla）は、代替オートファジー経路の活性化を担う分泌因子であることがわかった。このオートファジー反応は、細胞内のcAMPレベルを人工的に上昇させることで阻害されることが実証されている。^[18] このプロセスは、交換因子RAPGEF3とRAP2Bによっても媒介される。

もう一つの興味深い点は、白血球をアルファ溶血素で前処理すると、細胞の約80%が生き残るが、細菌や粒子を貪食し、 走化性を発揮する細胞の能力が低下したということである。アルファ溶血素による白血球の早期活性化と貪食および走化性の阻害が生体内で起こった場合、大腸菌の攻撃に対する生存率が大幅に高まるだろう。^[19]

リステリオリシン Oなどの一部の溶血素は、細菌がファゴソームから逃れて免疫系を回避することを可能にします。溶血素は、細菌が宿主細胞から逃れるのを媒介することもあります。

溶血素（ストレプトリシンSなど）の遺伝子発現の調節は、鉄の存在下で抑制されるシステムである。 ^[20]これにより、必要なときのみ溶血素が生成される。S.aureusにおける溶血素の産生（溶血素の発現）の調節は、セリン/スレオニンキナーゼおよびホスファターゼに関連するin vitro 変異により可能になった。^[21]

溶血素は病原体によって生成されるため、主な治療法は感染を引き起こした病原体に特化した抗生物質の摂取です。さらに、一部の溶血素は抗溶血素抗体の作用によって中和され、体内での溶血のより長く危険な影響を防ぐことができます。

血液細胞が急速に破壊されている場合は、葉酸と鉄分のサプリメントを追加で投与するか、緊急の場合は輸血を行うことがあります。まれに、脾臓は血液を濾過し、血流から死んだ細胞や損傷した細胞を除去するため、赤血球の不足を悪化させるため、脾臓を摘出しなければならない場合もあります。^[22]

腸炎ビブリオが産生する耐熱性直接溶血素（TDH; InterPro :  IPR005015）は、現在腫瘍学の分野で研究されています。TDHは大腸癌細胞の細胞増殖を制御します。TDHは、タンパク質キナーゼCのリン酸化を伴う細胞外環境からのCa2+流入を誘導します。活性化タンパク質キナーゼCは、抗大腸癌治療の合理的標的である上皮成長因子受容体（EGFR）のチロシンキナーゼ活性を阻害します。^[23]

• 溶血（微生物学）
• 毛穴形成毒素
• 黄色ブドウ球菌

• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)の溶血素