アデノシン二リン酸受容体阻害剤

アデノシン二リン酸（ADP）受容体阻害剤は抗血小板薬の一種で、急性冠症候群（ACS）の治療や、血栓塞栓症、心筋梗塞、脳卒中のリスクがある患者の予防治療に。これらの薬剤はP2Y ₁₂血小板受容体に拮抗し、ADPがP2Y ₁₂受容体に結合するのを防ぐ。これにより血小板凝集が減少し、血栓形成が防止される。P2Y ₁₂受容体は血小板表面に結合するタンパク質である。Gタンパク質共役プリン受容体（GPCR）に属し、ADPの化学受容体である。 ^[1]

このクラスで最初に導入された薬はチクロピジンでしたが、副作用のため現在はあまり使用されていません。チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル（エフィエント）はすべてチエノピリジンであり、P2Y ₁₂受容体の不可逆的な阻害を引き起こします。これらはすべてプロドラッグであり、P2Y ₁₂受容体を阻害するためには、体内で活性代謝物に変換される必要があります。一方、チカグレロル（ブリリンタ®）やカングレロル（ケングレキサール®）などの新薬は非チエノピリジンであり、P2Y _{12 を}可逆的に阻害します。つまり、代謝活性化を必要とせず受容体に直接作用し、作用の発現と消失が速くなります。^{[1] [2] [3] [4]}

これらの薬剤は、特にACS患者や経皮的冠動脈形成術（PCI）を受ける患者において、血小板阻害を高めるためにアスピリン（アセチルサリチル酸）と併用されることが多い。 ^[5]

ADP阻害剤が登場する以前は、抗血栓性イベントを治療する抗血小板薬はアスピリンのみでした。しかし、高リスク患者における虚血性イベントの再発のため、他の重要なシグナル伝達経路を標的とする抗血小板薬の開発の基盤ができました。^{[5] [6]}

ADP阻害剤の歴史は、研究者たちがその2年前に発表された抗炎症および鎮痛効果のあるチエノピリジンである抗炎症剤チノリジンに似た薬を探していた1972年に始まりました。 ^[7]チエノピリジンの化学知識に基づいて、かなりの数のチエノピリジン誘導体が合成されました。誘導体はマウスとラットで生体内および生体外テストされましたが、テストの結果、抗炎症効果や鎮痛効果がまったく示されず、代わりに予想外の抗血小板効果と抗血栓効果が示されました。当時は、血小板凝集、血栓症、心血管イベントの関係が議論されていたため、新しい抗血小板剤をスクリーニングすることは非常にまれでした。しかし、最も活性の高い誘導体であるチクロピジンがさらなる開発のために選択されました。^[7]チクロピジンは血小板阻害を強化した第一世代のチエノピリジンであり、冠動脈症候群やその他の心血管疾患の治療に使用されました。チクロピジンの重篤な副作用が報告されたため、第二、第三のチエノピリジンであるクロピドグレルとプラスグレルが開発されました。^[5]

チクロピジンとクロピドグレルが初めて市場に投入されたとき（チクロジピンは 1978 年、クロピドグレルは 1998 年）、これら 2 つの主要な抗血栓薬の作用機序は完全には解明されていませんでした。これらが ADP 誘発性血小板凝集の強力な阻害剤であることは示されていましたが、P2Y ₁₂受容体は特定されていませんでした。さらに、チクロピジンとクロピドグレルはプロドラッグであることは明らかでした。つまり、これらはin vitro では不活性であり、したがって in vivo で活性化するには代謝が必要です。これらの薬剤の活性代謝物が分離され、特徴付けられたのは 2000 年になってからでした。約 1 年後、ADP の P2Y ₁₂血小板受容体が特定されました。これらの発見に続いて、活性代謝物とその形成の原因となる酵素が徐々に特定されました。こうして、チクロピジンの発見から30年以上、クロピドグレルの発見から10年以上経って、この2つの薬剤の作用機序が解明されたのである。^[7]

最初の P2Y _{12阻害剤は}チエノピリジンファミリーのものでした。これらは間接的な拮抗薬で、ADP 誘発性の血小板凝集と活性化を阻害します。このクラスの最初の薬剤はチクロピジンで、1972 年に Porcor (現在のSanofi ) で発見されました。チノリジンをベースにした新しい抗炎症薬のスクリーニング中に発見されました。表現型スクリーニングアプローチでスクリーニングされ、in vivo およびex vivo の げっ歯類モデルでテストされました。高い抗血小板活性を示しました。^[1]

チクロピジンは有望視されており、臨床試験に選ばれました。^[1] 1978年にフランスで販売され、1991年に脳卒中の一次予防および二次予防のために米国市場に上陸し、世界に広まりました。 [ ^{7 ] [1]}

チクロピジンが前臨床試験に入るとすぐに、動物実験でより優れた活性/毒性比を持つ別のチエノピリジン類似体の探索が始まりました。チクロピジンによる重篤な血液疾患を患う患者が報告された後、新しい類似体を見つけることがさらに緊急になりました。 ^[7]

第二世代チエノピリジンであるクロピドグレルは、1987年に前臨床試験が開始され、1998年に世界市場に登場しました。その作用機序とその前駆物質であるチクロピジンはまだ不明でした。わかっていたのは、試験管内で活性を示さないプロドラッグであること、作用時間が長いため血小板に不可逆的な影響を与えること、活性代謝物が化学的および生物学的に不安定であることだけでした。活性代謝物が発見されたのは2000年になってからで、その血小板標的は1年後にADPのP2Y ₁₂受容体であることが発見されました。^[7]

クロピドグレルはチクロピジンよりも活性/毒性比が優れていたが、患者の30%がクロピドグレル耐性を持つなど、その活性には依然として問題があった。クロピドグレル耐性の主な要因は、30～55%の患者に発生するCYP2C19多型である。これにより酵素の機能が失われ、クロピドグレルが活性代謝物に変換されにくくなった。^[1]代謝物自体は非常に不安定であるため、化学ライブラリの一部として保存することはできない。^[7]これにより、CYP媒介代謝への依存度が低い化合物、プラスグレルが開発された。^[1]

第三世代チエノピリジンであるプラスグレルは、2009年に第一三共/イーライリリーという製薬会社によって市場に投入されました。^[1]プラスグレルは、その前駆体と同様にプロドラッグですが、代謝は腸内で始まり、エステラーゼによってチオラクトンに代謝されます。この不活性中間体は、その後、主にCYP3A4とCYP2B6によってCYP媒介開環反応を受け、活性代謝物になります。したがって、プラスグレルはクロピドグレル耐性の影響を受けません。^{[8] [1]}

焦点は、代謝物ではなく、作用発現が速い P2Y ₁₂阻害剤を見つけることに移った。ATP は ADP 誘発性血小板凝集を競合的に拮抗することが知られていたが、ATP は非常に不安定であった。注目は、より効力と安定性の高い ATP 類似体を作成することに移った。これらの類似体は、三リン酸基が保持されるため半減期が非常に短く、そのため静脈内投与する必要がありました。これらの類似体の改変により、選択的で安定した非リン酸 P2Y ₁₂受容体拮抗薬であるチカグレロルが発見されました。^[9]チカグレロルは、シクロペンチルトリアゾロピリミジン (CPTP) のクラスに属します。^{[10]チカグレロルは、2010 年にヨーロッパで、 [11]} 2011 年に米国で市場に投入されました。 ^[12]

カングレロールはチカグレロールのような別のATP類似体で、酵素分解に対して安定しています。チエノピリジンのように活性代謝物に分解されないため、作用発現が速いです。^[13] アストラゼネカは2003年12月にカングレロールの独占ライセンスを取得しました。2009年に、カングレロールがプラセボと対照試験されていた第3相試験のスポンサーが撤退しました。中間解析レビュー委員会（IARC）が、この試験では規制当局の承認に必要な「説得力のある」臨床効果が示されないと判断した後、スポンサーが撤退したため、カングレロールの開発は一時中断されました。^[14]しかし、チャンピオン・フェニックス試験（バイオ医薬品会社ザ・メディシンズ・カンパニーがスポンサー）は、緊急または選択的PCIを受ける患者11,145人をPCI前にカングレロールまたはクロピドグレルを投与するようランダムに割り当てたダブルダミー、二重盲検プラセボ対照試験であり、カングレロールはPCI中の虚血性イベントの発生率を有意に低下させたことが示された。カングレロールはクロピドグレルよりもステント血栓症の発症を低下させた。これらの知見は2013年に発表された。^[15]カングレロールは、静脈内投与用の抗血小板薬として2015年6月にFDAの承認を得た。 ^[16]

ADP受容体阻害剤の活性代謝物の分子標​​的はP2Y 12 受容体である。[ ₁₇ ] ^P2Y 12_受容体はG共役受容体であり、アデノシン二リン酸によって活性化される。ADPはP2Y _{12受容体に結合し、}アデニルシクラーゼの阻害を引き起こし、それによって細胞内のcAMPレベルを低下させる。このcAMPの減少は、血管拡張刺激リン酸化タンパク質のリン酸化を減少させ、糖タンパク質IIb/IIIa受容体の活性化を引き起こす。^{[18]糖タンパク質IIb/IIIa受容体の活性化は、}トロンボキサン産生 を増加させ、血小板凝集を延長させる。^{[19]チクロピジン、クロピドグレルおよびプラスグレルは、P2Y} ₁₂受容体の不可逆的な血小板阻害剤であるチエノピリジンプロドラッグである。カングレロールとチカグレロールは直接作用型P2Y _{12阻害剤であり、P2Y 12}受容体の構造を変化させ、その結果、受容体の可逆的な血小板阻害をもたらす。チエノピリジンは肝臓と腸で活性代謝物に代謝される。^[20]

チクロピジンはプロドラッグであり、少なくとも 5 つの主要経路によって代謝される。抗血小板活性を持つことが特定され、示されている活性代謝物が 1 つある。この活性代謝物は CYP 依存経路によって形成される。CYP2C19 および CYP2B6 は、肝臓でチクロピジンをチオラクトン中間体である 2-オキソ-チクロピジンに代謝変換する役割を担うと考えられている酵素である。チオラクトン中間体はその後、酸化活性化が起こる CYP 酸化によってチクロピジン活性代謝物に変換される。しかし、この経路に関与するCYP酵素は不明である。^[20]活性代謝物の形成において、追加の代謝物が特定されており、それらはジヒドロチエノピリジニウム (M5) およびチエノジヒドロピリジニウム代謝物 (M6) である。これらの代謝物がチクロピジンの毒性副作用の原因である可能性がある。^[18]

クロピドグレルは2つの経路で代謝されるプロドラッグです。経路の1つでは、クロピドグレルの投与量の大部分（85%）がエステラーゼによって不活性カルボン酸誘導体に加水分解され、グルコリデーションを経て急速に除去され、続いて腎排泄されます。クロピドグレルのもう1つの経路では、肝臓でのCYP450代謝活性化が2段階必要となり、P2Y ₁₂受容体を阻害する活性代謝物が生成されます。CYP1A2、CYP3A4、CYP3A5、およびCYP2C19が、クロピドグレルの代謝に関与する主な酵素であると考えられています。^{[19]まず、クロピドグレルは2-オキソ-クロピドグレルに代謝され、これが}チオールである活性代謝物に加水分解されます。チオールはP2Y _{12受容体の}システインにジスルフィド結合を形成し、P2Y ₁₂受容体に不可逆的に結合する。クロピドグレルはP2Y ₁₂受容体のCYS17またはCYS270に共有結合し、アゴニストの結合を阻害すると考えられている。^[18]クロピドグレル使用者の中には、CYP2C19活性に欠陥があり、そのためCYP2C19代謝が不良で、クロピドグレルの活性が低下するリスクがある。これは、プロドラッグが活性薬剤に代謝されないためである。CYP2C19阻害剤である薬剤は、クロピドグレルと相互作用し、クロピドグレルの活性を低下させる可能性がある。ラベプラゾールとパントプラゾールを除くすべてのプロトンポンプ阻害剤は、肝臓のCYP450酵素によって代謝されるため、クロピドグレルの代謝と相互作用する可能性がある。オメプラゾールはCYP2C19阻害剤であるため、他のタンパク質ポンプ阻害剤よりも薬物間相互作用の可能性が高いと考えられています。^[17]

プラスグレルは第3世代チエノピリジンであり、プロドラッグである。チクロピジンやクロピドグレルとは異なり、プラスグレルの活性化には中間体チオラクトンへの加水分解が関与し、これが単一のCYP依存段階で活性代謝物に変換される。活性代謝物であるR-138727（チオール中間体）は、P2Y ₁₂受容体に不可逆的に結合するか、不活性代謝物に代謝メチル化される。R-138727はSメチル化によって代謝的に不活性化される。プラスグレルはクロピドグレルのようにCYP2C19によって代謝されず、遺伝的CYP変異体はプラスグレルの活性代謝物に大きな影響を与えない。プラスグレルはクロピドグレルよりも作用発現が速く、活性代謝物による受容体遮断が大きい。^[18]

チカグレロールは、経口投与後に活性を示す、P2Y _{12受容体の最初の可逆的阻害剤でした。チカグレロールは、代謝活性化を必要とせずに経口で活性です。急速に吸収され、酵素分解を受けて、少なくとも 1 つの活性代謝物になります。この活性代謝物は、親化合物とほぼ同じ効力を持ちます。チカグレロールは、ACS の治療に現在利用可能な薬剤と比較して、}薬物動態および薬力学的プロファイルが改善されています。さらに、クロピドグレルの効果に影響を与えることが知られている CYP2C19遺伝子型は、チカグレロールの効果に影響を与えませんでした。^[19]

カングレロールは、静脈内投与が可能で、効果の発現と消失が非常に速い初の可逆性P2Y _{12阻害剤であり、既存の薬剤よりも優れた利点があり、経口P2Y 12}阻害剤の限界を克服できる可能性がある。このため、カングレロールは抗血小板療法の魅力的な選択肢となり、特に経口薬を服用できない患者（意識不明、嘔吐、鎮静状態の患者など）にとって魅力的である。チカグレロールと同様に、活性となるために代謝変換を必要としないため、P2Y ₁₂受容体を直接阻害することができる。^[21]

プラスグレルは代謝を考慮して開発されました。これは、エステル基を代謝的に安定したケトン（グループR1）に置き換えることによって行われました。また、チオフェン2位にエステル基を追加（グループR2）することで、活性化の最初のステップがCYP2C19からエステラーゼに移行し、そのためプラスグレルはクロピドグレルのようにCYP2C19によって代謝されません。^[22]

カングレロールとチカグレロールは、チエノピリジンの安全性（出血）の問題と非反応者をターゲットに開発された新しいクラスの可逆的P2Y _{12受容体です。}アデノシン三リン酸（ATP）などの天然リガンドは、血小板凝集を阻害することが示されており、弱い拮抗薬として特定されています。カングレロールとチカグレロールは、アデノシン三リン酸（ATP）に似た化学構造を持つヌクレオチド類似体です。^[21] ATPは、心血管組織で凝集促進性のADP、AMP、またはアデノシンに代謝されます。リンβ（Pβ）とリンγ（Pγ）間の無水酸素をジクロロメチレンまたはジフルオロメチレンに置き換えると、ATPと等効力で同様のpKaを持つ化合物が得られます。この置き換えにより、ATPの凝集促進性への代謝を回避できます。鎖長にS-プロピルを加えると、活性に大きな影響を与えました。アデノシンのC4位にモノ置換アルキルアミンを加えると、活性が10倍に増加し、アルキルアミン置換基の長さは効果の相殺と相関していました。C4位にメチルスルファニルエチルアミノ基を、鎖長にトリフルオロプロピルスルファニルを加えると、活性が強化された薬物カングレロールが形成されます。カングレロールは、ラットで20分後にADP誘発血小板凝集の平均回復率が78%であるのに対し、化合物1Cでは10%未満の回復率です。^[22]

可逆的な経口薬チカグレロルのニーズを満たすため、カングレロールのリン酸鎖をアスパラギン酸に置き換えたところ、効力が 300 倍低下しました。プリンをトリアゾロピリミジンに置き換えることで、チカグレロルの効力はカングレロールと同じレベルに戻りました。糖リボース単位も、グリコシド結合の不安定性を回避するため、シクロペンチル基に置き換えました。構造の左側の基は、側鎖 R1 に置き換えました。中性側鎖 R1=CONH ₂および R1=CH ₂ OH は、わずかな親和性の低下で受け入れられ、代謝は胆汁代謝から肝臓代謝に移行しました。このため、in vitro肝ミクロソームアッセイを使用でき、薬物動態特性の最適化が簡素化されました。5 位にフェニルシクロプロピルアミン置換基を追加すると、高い親和性が得られました。このことから、最初の化合物はラットで測定可能な経口バイオアベイラビリティを持つことが判明しました (R1 =CH ₂ OH)。R2 の変化は親和性にわずかな影響しか与えず、薬物動態特性を改善する基の導入を可能にしました (例: R1=OCH ₂ CH _{2 OH)。}フェニル環とチオエーテルアルキル鎖の末端にフッ素を導入すると、代謝安定性がさらに向上します。チオエーテルアルキル鎖のフッ素を S-プロピルに戻すと、チカグレロルの製剤になります。^[22]

血小板の活性化とそれに続く血小板凝集は、正常な止血を維持する上で重要な役割を果たします。このシステムの障害は、脳血管、心血管、末梢血管疾患につながり、脳卒中、不安定狭心症、心筋梗塞につながる可能性があります。血管が損傷すると、損傷した細胞からADPが放出され、血小板が活性化され、さらに血小板凝集が誘発されます。^{[23] [24]}

第一世代のチエノピリジン系P2Y ₁₂受容体遮断薬チクロピジンは、血栓性血小板減少性紫斑病、再生不良性貧血、好中球減少症などの副作用の発生率が高いことから、臨床使用から撤退した。^{[25]この薬の臨床使用は、クロピドグレルにすぐに取って代わられた。後者は}胃腸の副作用が少なく、血液学的安全性が優れていたからである。^[26]

第二世代チエノピリジン系P2Y ₁₂受容体遮断薬クロピドグレルは、虚血性脳血管障害、心臓障害、末梢動脈疾患の治療に有効な抗血小板薬です。 ^[27]他のチエノピリジン系薬剤と同様に、この薬剤は臨床使用においてアスピリンと併用されることが多かったです。^{[23]クロピドグレルの臨床的に承認された投与量は、経口}投与で300mgの負荷用量 と経口投与で1日75mgの維持用量です。^[28]

シクロオキシゲナーゼ-1 （COX-1）阻害剤アスピリンとクロピドグレルの併用療法は長年にわたり日常的に行われており、血栓症の中心的な役割を果たす血小板生物学を強力に操作する能力があるため、血栓性イベントの予防のための主要な抗血小板剤として機能してきました。しかし、これらの薬剤の使用には、出血リスクの増加にさらされるなど、いくつかの重要な制限が依然として課されており、クロピドグレルの投与期間と投与量が最も重要になります。さらに、クロピドグレルに対する反応は均一ではなく、反応が低いと重大な心血管イベントを引き起こす可能性があります。^{[29] [30]}

新世代のP2Y ₁₂遮断薬はこれらの問題に対処し、患者の転帰の改善を約束することを目的としている。最近開発されたこれらのP2Y _{12遮断薬（チカグレロル、カングレロル、プラスグレル、エリノグレル）は、より効率的にP2Y 12}受容体に拮抗することで、より一貫性があり強力な血小板阻害を提供する。しかし、このより強力な血小板阻害は、より高い出血リスクを犠牲にしてもたらされる。^{[31] [29]}

第三世代チエノピリジンであるプラスグレルは、体内でクロピドグレルやチクロピジンよりも効率的に代謝されるため、血小板活性化をより効果的に防ぎます。研究では、プラスグレルはステント血栓症や心筋梗塞のリスクをクロピドグレルよりもはるかに大幅に低減することが示されています。^[26]臨床的に承認されているプラ​​スグレルの用量は、経口で60mgの負荷用量と経口で1日10mgの維持用量です。^[28]

チカグレロルはクロピドグレルよりもはるかに強力な血小板凝集阻害剤ですが、患者の呼吸困難エピソードの増加と関連しています。これらのエピソードは軽度から中等度の重症度に及ぶ可能性があります。承認されているチカグレロルの臨床用量は、経口で180mgの負荷用量と1日90mgの維持用量です。^[32]

_{臨床使用されているP2Y12}受容体を標的とする唯一の親薬はカングレロールである。^[33]

CYP2C19酵素は、クロピドグレルだけでなくプロトンポンプ阻害剤（PPI）も代謝します。クロピドグレルとオメプラゾールの薬物相互作用は否定的であると様々な報告で述べられています。いくつかの研究では、プロトンポンプ阻害剤（PPI）であるオメプラゾールを投与された患者によって、血小板に対するクロピドグレルの作用が著しく阻害されたことがわかりました。 ^{[34] [35]}別の研究でも、ランソプラゾールがクロピドグレルの作用を阻害する効果があることが示されました。^[36]しかし、他の研究では、PPIのパントプラゾールまたはエソメプラゾールの摂取がクロピドグレルに対する反応の低下と関連していないことが示されています。^{[35] [37]}

2009年に米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）は、当時の初期コホート研究による観察に基づき、クロピドグレルとPPI、特にオメプラゾールの併用を推奨しませんでした。しかし、最近の遡及的コホート 研究では、クロピドグレルとPPIの相互作用によって引き起こされる有害な心血管イベントは示されていません。したがって、薬物相互作用が死亡率に与える影響についての明確な証拠はありません。^[38]

消化管出血のリスクが高い患者の場合、そのリスクは心血管系への悪影響の可能性を上回ります。したがって、そのような患者には、クロピドグレルとパントプラゾールなどのCYP2C19阻害作用の少ないPPIの併用が推奨されます。^[38]

クロピドグレルの耐性は長年にわたって出現しており、ACS 患者や PCI を受けている患者の治療において大きな懸念事項となっている。クロピドグレル耐性は、異なる集団や民族グループ間で 4～44% の範囲で変化すると報告されている。クロピドグレル耐性に曝露した患者は、クロピドグレルの活性代謝物のレベルが低下するため、血小板阻害活性が低下する。その結果、虚血性合併症や血栓塞栓性合併症などの一連の臨床的事象が発生する。これらの患者は、反応不良患者または非反応患者として認識される。^{[39] [40]}

クロピドグレルは、活性代謝物になるために酵素の助けを借りて2段階の代謝を必要とするプロドラッグです。クロピドグレルの代謝において重要な酵素の1つは、生体内変換の両方の段階に関与するCYP2C19です。酵素CYP2C19の多型はクロピドグレルに対する反応に影響を与え、酵素活性を低下させ、その結果クロピドグレルの活性代謝物を減少させます。^[40]

クロピドグレル耐性の主な問題は、他の薬剤、特にプロトンポンプ阻害剤オメプラゾールとの相互作用である。オメプラゾールとクロピドグレルは同じCYP代謝経路で代謝される。その結果、オメプラゾールとの併用によるクロピドグレルの反応性の低下は、これら2つの薬剤間のCYP2C19酵素の競合によって引き起こされるのではないかと示唆されている。^[40]

クロピドグレル耐性を克服するための臨床的アプローチとしては、クロピドグレルの高用量投与、ホスホジエステラーゼ阻害剤 シロスタゾールとの併用、またはプラスグレルやチカグレロルなどの新しい抗血小板剤への切り替えなどがある。しかし、上記の方法の主な懸念は出血リスクの増加である。したがって、作用発現が速く、個人間の反応のばらつきが少なく、安全性プロファイルが改善された新しい抗血小板剤の必要性が極めて重要である。^[39]

ADP阻害剤の開発は絶えず進歩しており、さらに優れたP2Y ₁₂拮抗薬の探索が現在も進行中です。^[1] ACS患者またはPCIを受けている患者におけるアテローム血栓性イベントの二次予防の基礎は、アスピリンとクロピドグレルの二重抗血小板療法です。しかし、アテローム血栓症のイベントは依然として発生します。^[41]現在の抗血小板薬の限界には、出血のリスクと血小板阻害反応の個人差があります。^[6]

目的は、出血などの安全性の懸念を減らしながら治療効果を最大化するために最適な治療ウィンドウを決定することです。したがって、ADP阻害剤の主要な未達成目標は、作用発現が速く、抗血小板活性が高く、出血リスクが低い強力な可逆性抗血小板剤を開発することです。この困難な目標は、1日1回の経口プロファイルと最適化された標的選択性とともに、この分野における重要なブレークスルーとなる可能性があります。^{[1] [39]}

ビカグレルは、2017年9月現在、この分野で最新の開発品です。クロピドグレルの新しい酢酸類似体で、抗血小板効率の向上と出血リスクの減少が期待されています。^[42]ビカグレルの予備的な薬物動態研究では、クロピドグレルよりもバイオアベイラビリティが高く、ビカグレルの治療有効用量がはるかに低いことが示されています。クロピドグレルに対するビカグレルの利点は、CYP2C19代謝不良者に対する薬剤耐性がないこと、有効用量が低いため用量依存性毒性が減少すること、および作用発現が速いことなどであると考えられています。^[39]