カングレロール

カングレロール
臨床データ
商号	ケングレアル、ケングレサル
その他の名前	AR-C69931MX
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
ライセンスデータ	US デイリーメッド：カングレロール;
; 投与経路	静脈内
ATCコード	B01AC25 ( WHO );
法的地位
法的地位	CA : ℞のみ; 米国： ℞のみ; EU :処方箋のみ;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	100% (IV)
タンパク質結合	約97～98%。
代謝	循環中の急速な不活性化（CYPシステムとは無関係）
消失半減期	約3～6分
排泄	腎臓（58％）、胆管（35％）
識別子
	IUPAC名 [ジクロロ-[[[(2 R ,3 S ,4 R ,5 R )-3,4-ジヒドロキシ-5-[6-(2-メチルスルファニルエチルアミノ)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピルスルファニル)プリン-9-イル]オキソラン-2-イル]メトキシヒドロキシホスホリル]オキシヒドロキシホスホリル]メチル]ホスホン酸;
CAS番号	163706-06-7 ;
パブケム CID	9854012;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	1776;
ドラッグバンク	DB06441 ;
ケムスパイダー	8029718 ;
ユニ	6AQ1Y404U7;
ケッグ	D03359 ; 塩として: D03361 ;
チェビ	チェビ:90841 ;
チェムBL	番号: ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID90167651;
化学および物理データ
式	C 17 H 25 Cl 2 F 3 N 5 O 12 P 3 S 2
モル質量	776.35 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CSCCNC1=NC(=NC2=C1N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(O)OP(=O )(C(P(=O)(O)O)(Cl)Cl)O)O)O)SCCC(F)(F)F;
	InChI InChI=1S/C17H25Cl2F3N5O12P3S2/c1-43-5-3-23-12-9-13(26-15(25-12)4) 4-4-2-16(20,21)22)27(7-24-9)14-11(29)10(28)8(38-14)6-37-42(35,36) 39-41(33,34)17(18,19)40(30,31)32/h7-8,10-11,14,28-29H,2-6H2,1H3,(H,33,34)( H,35,36)(H,23,25,26)(H2,30,31,32)/t8-,10-,11-,14-/m1/s1 ; キー:PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N ;

カングレロールは、ケングレアルなどのブランド名で販売されており、 2015年6月にFDAにより静脈内投与用の抗血小板薬^{[5]として承認された}P2Y ₁₂阻害剤です。一部のP2Y _{12阻害剤は、}アデノシン二リン酸を介した血小板活性化および凝集の効果的な阻害剤として臨床的に使用されています^{[5] 。}プロドラッグであるクロピドグレル（プラビックス）とは異なり、カングレロールは代謝変換を必要としない有効成分です。

中間結果が悪かったため、2009年半ばに2つのCHAMPION臨床試験は中止されました。^[6] 手術前の短期使用を目的としたBRIDGE研究は継続されています。^[7] CHAMPION PHOENIX試験は、2013年に発表された11,000人以上の患者を対象とした無作為化研究です。心臓ステントを留置する患者におけるカングレロールの有用性が判明しました。ステント留置時に投与されたクロピドグレルと比較して、カングレロールによる静脈内ADP受容体遮断は、ステント血栓症および心筋梗塞の発生率を大幅に低下させました。^[8]査読者は試験の方法論に疑問を呈しています。^[9]

医療用途

フェーズIIIランダム化試験によると、カングレロールとクロピドグレルの併用は安全であり、狭窄性冠動脈の治療において重篤な出血を増加させることなく、心臓の虚血イベントを減らすのに標準的なクロピドグレル治療よりも効果的であることが判明しました。^[10]この薬剤併用の利点は、心筋梗塞患者で最も顕著です。^[10]

既存の抗血小板薬は、作用発現および消失が遅い。^{[10]カングレロールの効果は即効性があり、すぐに回復するため、狭窄性冠動脈の選択的治療、即時冠動脈ステント留置で治療される高リスク急性冠症候群、およびP2Y}₁₂阻害を必要とする手術患者の橋渡しには、より望ましい薬剤である。^[10]

カングレロール療法に関するエビデンスは、カングレロールをプラスグレルまたはチカグレロールと併用して投与することを評価する研究が不足しているため限られている。^[10]

カングレロールは経皮的冠動脈形成術（PCI）を受ける成人患者に承認されている。 ^[11]

薬理学

_{カングレロールは、P2Y 12}受容体の高親和性可逆的阻害剤であり、ADP 誘導性血小板凝集をほぼ完全に阻害します。^[12]これは、酵素分解に対して安定な修飾 ATP 誘導体です。^[12]活性代謝物への代謝変換を必要としません。これにより、カングレロールは注入後すぐに効果を発揮し、^[12]持続注入により治療効果を維持できます。^[13]カングレロールの薬物動態により、クリアランス 50 L/h、半減期 2.6～3.3 分で定常濃度に急速に達することができます。投与を中止すると速やかに除去され、1 時間以内に正常な血小板機能が回復します。^[12]^[13]

副作用

心臓手術中の出血イベントは少ないものの、カングレロールは呼吸困難として現れる潜在的な自己免疫反応のリスクを伴います。^[14]カングレロール治療後の呼吸困難の潜在的なメカニズムには、結合と解離の繰り返しサイクル、血小板代謝障害、および過負荷の破壊的血小板の肺隔離またはアポトーシスが含まれます。^[14]カングレロール治療後の呼吸困難のリスクは、輸血関連の急性肺障害、呼吸困難、および可逆的な血小板阻害を結び付ける共通のメカニズムを示唆しています。^[14]

静脈内カングレロール投与後の息切れのリスクは、他の可逆性血小板P2Y12受容体阻害剤と比較すると低いが、息切れの発生率_を全く増加させない不可逆性経口抗血小板薬や静脈内糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤と比較すると、依然として有意に高い。^[14]

化学

合成

カングレロールは2-チオバルビツール酸とペルアセチル-D-リボフラノースから合成される。^[15]^[16]

合成は、2-チオバルビツール酸の選択的S-アルキル化から始まり、続いて硝酸でニトロ化して、ニトロ化ジヒドロキシピリミジンを得る。オキシ塩化リンで処理すると、対応するジクロロピリミジンが得られる。続いて、鉄を還元剤としてニトロ基を還元すると、アニリン誘導体が得られる。これをオルトギ酸トリエチルと塩酸で環化してプリンを得る。

N , O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミドはアニリン窒素を保護するために使用され、トリメチルシリルトリフラートを用いたペルアセチル-D-リボフラノースによる化合物の選択的N9アルキル化を可能にする。^[17]

5'-OHは、溶媒としてリン酸トリエチル中のオキシ塩化リンを使用してホスホジクロリデートに変換されます。^[18]これは、ジクロロメチレンビス（ホスホン酸）と塩基としてトリブチルアミンとの反応により、単離することなくカングレロールに変換されます。

参考文献

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