ウォルフラム症候群

ウォルフラム症候群
その他の名前	尿崩症-糖尿病-視神経萎縮-難聴症候群
網膜症を伴わない視神経萎縮を示す眼の写真画像；Manaviat et al., 2009 [1]より
専門	医学遺伝学、神経学、内分泌学

ウォルフラム症候群は、DIDMOAD（糖尿病性尿崩症、糖尿病性視神経萎縮、難聴）とも呼ばれ、小児期発症型糖尿病、視神経萎縮、難聴のほか、神経変性症などのさまざまな疾患を引き起こす稀な常染色体劣性遺伝性疾患です。症状は小児期から成人期（2～65歳）にかけて現れ始めることがあります。小児では再発リスクが25％あります。^{[2] [3] [4] [5] [6]}

1938年にドン・J・ウォルフラム博士によって4人の兄弟姉妹で初めて説明されました。1995年に、45人の患者のプロフィールに基づいて診断基準が作成されました。^[2] この病気は中枢神経系（特に脳幹）に影響を及ぼします。ウォルフラム症候群には、原因遺伝子によって区別されるウォルフラム症候群1型（WFS1）とウォルフラム症候群2型（WFS2）の2つのサブタイプがあります。

米国ではこの病気の患者は5,000人未満で、WFS1はWFS2よりも一般的です。^[7]

ウォルフラム症候群は、ミトコンドリアDNAの変異に関する複数の報告から、当初はミトコンドリア機能不全によって引き起こされると考えられていました。しかし、現在ではウォルフラム症候群は先天性の小胞体（ER）機能不全によって引き起こされることが判明しています。^[2]

ウォルフラム症候群1（WFS1）とウォルフラム症候群2（WFS2）の2つの形態が報告されている。^[2]

WFS1またはウルフラミン遺伝子は、ウルフラミンタンパク質を作るための指示を提供します。^[2] WFS1遺伝子は体全体の細胞で活性化しており、心臓、脳、肺、内耳、膵臓で強い活性があります。膵臓は食物の消化を助ける酵素を提供し、インスリンというホルモンも生成します。インスリンは、エネルギーに変換するために血液から細胞に送られるグルコース（糖の一種）の量を制御します。^[8]

細胞内では、ウルフラミンは小胞体と呼ばれる構造に存在します。小胞体は多くの機能を持っていますが、新しく形成されたタンパク質を折り畳んで修正し、適切に機能するために正しい 3 次元形状にします。また、小胞体はタンパク質、脂肪、その他の物質を細胞内の特定の場所または細胞表面に輸送するのにも役立ちます。ウルフラミンの機能は不明です。ただし、小胞体での位置から判断すると、タンパク質の折り畳みや細胞輸送に関与している可能性があります。膵臓では、ウルフラミンはインスリンのタンパク質前駆体 (プロインスリンと呼ばれる) を、血糖値を制御する成熟ホルモンに折り畳むのに役立つ可能性があります。研究結果では、ウルフラミンが小胞体に蓄えられる量を制御することで、細胞内の荷電カルシウム原子 (カルシウムイオン) の適切なレベルを維持するのに役立つ可能性も示唆されています。内耳では、ウルフラミンはカルシウムイオンまたは聴覚に不可欠なその他の荷電粒子の適切なレベルを維持するのに役立つ可能性があります。^[9] WFS1の変異は、ミスフォールドタンパク質の蓄積の増加によるERストレスにつながる。ミスフォールドタンパク質のレベルが高いため、折り畳まれていないタンパク質応答（UPR）が刺激され、ER恒常性を回復できる転写および翻訳プロセスにつながる。しかし、生理学的または病態生理学的イベントによりERストレスが持続的に存在する場合、UPRはアポトーシスを誘導する。^[10]

DFNA6 と呼ばれる非症候性難聴 (身体の他の部位に影響を及ぼす関連兆候や症状のない難聴) の患者で、30 を超える WFS1 変異が特定されています。DFNA6 難聴の患者は、チューバや月の「m」などの低音 (低周波音) を聞き取ることができません。DFNA6 難聴は、鳥のさえずりなどの高音 (高周波音) やすべての周波数の音に影響を及ぼすほとんどの非症候性難聴とは異なります。ほとんどの WFS1 変異は、ウルフラミンの製造に使用されるタンパク質構成要素 (アミノ酸) の 1 つを誤ったアミノ酸に置き換えます。1 つの変異はウルフラミンからアミノ酸を削除します。WFS1 変異はおそらくウルフラミンの 3 次元形状を変え、それが機能に影響を与える可能性があります。ただし、ウルフラミンの機能は不明であるため、WFS1 変異がどのように難聴を引き起こすかは不明です。一部の研究者は、変性したウルフラミンが内耳の荷電粒子のバランスを崩し、聴覚プロセスに干渉すると示唆している。^[11]

WFS1 遺伝子の変異は、DIDMOAD という頭字語でも知られるウォルフラム症候群を引き起こします。この症候群は、インスリンの不足による不適切なグルコース制御から生じる小児期発症糖尿病 (DM)、眼と脳をつなぐ神経が衰える視神経萎縮 (OA) による視力の徐々の喪失、および難聴 (D) を特徴とします。この症候群は、腎臓が水分を保持できない状態である尿崩症 (DI) を引き起こすことがあります。膀胱や神経系に影響を及ぼすその他の合併症も発生する可能性があります。研究者は、ウォルフラム症候群を引き起こす 100 を超える WFS1 変異を特定しました。一部の変異は、WFS1 遺伝子から DNA を削除または挿入します。その結果、細胞内にウォルフラミンはほとんどまたはまったく存在しません。他の変異は、ウォルフラミンの作成に使用されるタンパク質構成要素 (アミノ酸) の 1 つを不適切なアミノ酸に置き換えます。これらの変異は、ウォルフラミンの活性を劇的に低下させるようです。研究者らは、ウルフラミンの喪失によりインスリンの生成が妨げられ、血糖コントロールが悪くなり糖尿病になるのではないかと示唆している。WFS1 変異がウルフラム症候群の他の特徴にどのようにつながるかは不明である。

ウォルフラム症候群 2 型 (WFS2) は、ウォルフラム症候群のサブタイプで、CDGSH 鉄硫黄ドメイン含有タンパク質 2 遺伝子 ( CISD2遺伝子) の変異によって引き起こされます。CISD2 は、小胞体 (ER) とミトコンドリア外膜に存在するタンパク質コード遺伝子です。WFS2 は主に ER に局在しますが、研究ではミトコンドリア外膜に局在することもあることが示されています。この遺伝子の変異は、ER のタンパク質折り畳みとミトコンドリアの機能に影響を及ぼし、WFS2 患者に見られる兆候と症状につながります。場合によっては、遺伝子の変異により、早期老化、ミトファジー、ミトコンドリア機能不全が起こることがあります。マウスを使用した研究では、WFS2 によって ER Ca2+ が減少し、ミトコンドリア Ca2+ が増加しました。これによりERへのストレスが増加し、折り畳まれていないタンパク質の応答（UPR）が活性化されます。WFS2とその神経変性効果をよりよく理解するには、さらなる研究が必要です。^{[12] [13] [14]}

WFS1とWFS2の臨床的特徴は、糖尿病、視神経萎縮/神経障害、感音難聴、泌尿生殖器の問題です。両方のタイプには重複する症状がいくつかありますが、両者を区別するのに役立つ違いがいくつかあります。主な違いの1つは、WFS2は尿崩症や精神疾患とは関連がなく、代わりに出血リスクの上昇や消化性潰瘍と関連していることです。^[15]

CISD2遺伝子は染色体4q24上の3つのエクソンから構成され、タンパク質NAF-1（栄養欠乏オートファジー因子-1）をコードしています。したがって、患者にWFS2が疑われる場合は、遺伝子解析のために3つのエクソンとそのイントロン領域の遺伝子配列を決定することが役立つ場合があります。^[16]

WFS2 は、ウォルフラム症候群の最も稀で、最近発見されたサブタイプです。

ウォルフラム症候群は、まれな常染色体劣性神経変性疾患と考えられています。国際疾病分類草案（ICD-11）によると、ウォルフラム症候群はまれな特定の糖尿病に分類されています。^[2]この疾患は、160,000人から770,000人に1人が罹患していると推定されています。^{[2] [17]}より具体的には、この疾患の有病率は、英国で770,00人に1人、日本で710,000人に1人、北米で100,00人に1人、イタリアで1,000,000人に0.74人、レバノンで68,000人に1人であり、最も高い有病率はシチリア島（イタリア）の小さな地域で54,478人に1人です。^{[3] [10] [18]}有病率の高い集団は、近親婚率が高いと考えられています。^{[19] [20]} WSF1変異キャリアの頻度は英国の人口の354人に1人と推定されており、この疾患は若年発症インスリン非依存性糖尿病患者の150人に1人に影響を与えると推定されています。^[21]

ウォルフラム症候群の診断は多面的で、臨床評価、遺伝子検査、臨床検査、画像検査などが含まれます。臨床評価は通常、詳細な病歴と身体検査から始まり、患者は若年発症型糖尿病を呈し、その後進行性視神経萎縮が起こります。視神経萎縮とは、目と脳をつなぐ視神経が時間の経過とともに悪化し、視力喪失につながる症状です。^[18] 16歳未満の子供に糖尿病が診断された場合、疑いが高まります。ウォルフラム症候群の症状は多様であることを示す証拠が増えています。

この症候群はさまざまな症状を呈する。糖尿病と視神経萎縮に加えて、患者は尿崩症を呈することがある。尿崩症とは、腎臓が水分を保持できず、頻尿と過度の渇きを引き起こす状態である。また、感音難聴を呈することもある。感音難聴は、内耳または耳と脳をつなぐ神経の損傷によって引き起こされる難聴の一種である。運動失調（筋肉の協調運動の欠如）やミオクローヌス（突然の不随意筋のけいれん）などの神経学的異常も観察されることがある。^[22] 1 型糖尿病から始まり、生後 10 年以内に視力喪失に至る症状の進行は、診断の重要な手がかりとなる。^[23]

画像検査は、ウォルフラム症候群における脳と視神経の損傷の程度を理解するために不可欠です。磁気共鳴画像法（MRI）では、運動制御と協調を司る脳の領域である脳幹と小脳の著しい萎縮が示されます。これらの変化は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造または機能の進行性の喪失を伴う疾患である他の神経変性疾患で見られる変化に類似している可能性があります。^[24]さらに、脳幹の一部である橋の領域は、T2強調画像で信号強度の増加を示す場合があり、組織構成の潜在的な損傷または変化を示しています。小脳と脳幹（中小脳脚）の接続も萎縮を示す可能性があり、ウォルフラム症候群と一致しています。視覚情報を目から脳に伝達する経路である視放線の変化が検出され、ウォルフラム症候群の視神経萎縮の特徴と一致しています。さらに、下垂体後葉に典型的な T1 高信号がみられないことは、バソプレシン含有ニューロンの不足を示唆しており、これはウォルフラム症候群の別の症状である尿崩症と関連していることが多い。光干渉断層撮影 (OCT) は網膜神経線維層の厚さを測定するために使用され、視神経萎縮の評価や病気の進行の監視に役立っている。

今日では、遺伝子検査はウォルフラム症候群の診断を確認するために一般的に使用されています。最初は、一般的な視神経症遺伝子OPA1、OPA3、およびLHONの変異の検査で陰性であった遺伝性視神経症の患者が、ウォルフラム症候群のさらなる遺伝子検査のために選択されました。この症候群に関連する主要な遺伝子蓮はWFS1であり、この遺伝子のサンガーシーケンシング（遺伝子コードを読み取る方法）で通常診断が確定します。^[25]ほとんどの患者はWFS1に劣性変異を示し、つまり両親から1つずつ、変異遺伝子のコピーを2つ受け継いでいます。ただし、H313Yなどの一部の優性変異が特定されており、変異遺伝子の1つのコピーが障害を引き起こす可能性があります。^[26]これらの優性変異は、低周波感音難聴に関連することが多く、低音を聞く能力に影響します。さらに、WFS1変異を持つ患者では糖尿病が優性遺伝する常染色体優性糖尿病が最近発見されました。遺伝子検査の結果を解釈するには、変異の複雑さのために専門知識が必要です。^[27]

WS2は常染色体劣性遺伝のため、詳細な家族歴が重要であり、罹患した個人とその家族は遺伝パターン、他の家族へのリスク、生殖オプションを理解するために遺伝カウンセリングを受けることが推奨される。^[28]患者の少数はCISD2（WFS2）遺伝子に劣性変異を持ち、WFS1変異のない患者にはWFS2のサンガーシークエンシングが行われる。^[29]ウォルフラム症候群および関連疾患のエクソーム（遺伝子のすべてのタンパク質コード領域をシークエンシング）とゲノムシークエンシング（遺伝子コード全体をシークエンシング）に基づく診断方法の開発が進行中である。^[30]

その他の診断ツールには、ウォルフラム症候群の一般的な特徴である片側性難聴を特定するための聴覚検査や、神経変性疾患に起因する認知または行動の問題に対処するための精神医学的評価などがあります。聴覚検査は、難聴の程度を把握し、補聴器やその他の補助器具などの介入を導くのに役立ちます。精神医学的評価が重要なのは、ウォルフラム症候群の神経学的側面が認知機能の低下や行動の変化につながる可能性があり、適切な管理とサポートが必要になるためです。これらの診断アプローチを組み合わせることで、ウォルフラム症候群の包括的な理解と管理が可能になります。^[31]

直接的な治療法は知られていない。現在の治療努力は、ウォルフラム症候群の合併症の管理に重点が置かれている。ウォルフラム症候群による尿崩症の治療では、デスモプレシンの経鼻投与または経口投与が症状の改善に効果があることがわかっている。 ^[10]難聴を患うウォルフラム症候群の患者は、人工内耳や補聴器の使用で恩恵を受けている。^[32]現在、神経症状の進行を遅らせる治療法はないが、嚥下療法や食道筋切開術は、神経症状の一部を軽減するのに有効であることがわかっている。^[33]抗コリン薬、清潔間欠カテーテル法、電気刺激、理学療法は、神経因性膀胱や上部尿路拡張など、ウォルフラム症候群による泌尿器異常の管理に有効であることがわかっている。^[34]

直接的な治療法はないが、現在、ウォルフラム症候群の治療における有効性について多くの治療法が研究されている。遺伝子療法や再生療法は現在、ウォルフラム症候群によって損傷した膵臓β細胞、神経細胞、網膜細胞などの組織を置き換える有効性について研究されている。^[35]

WFS1変異はER内のタンパク質の折り畳みを不適切にし、ERストレスにつながる。ERストレスは折り畳まれていないタンパク質の応答（UPR）を刺激し、膵臓β細胞の細胞アポトーシスを引き起こす。^[36]化学シャペロンは、UPR応答を軽減し、細胞死を防ぐことで病気の進行を遅らせる効果について研究されている。^[10]  FDAは、ウォルフラム症候群患者の神経変性を遅らせるためにERストレスを軽減する化学シャペロンとして、4-フェニル酪酸（PBA）とタウロウルソデオキシコール酸（TUDCA）を承認した。^[37] 2023年現在、抗てんかん薬であるバルプロ酸ナトリウムは、ERストレス誘発性アポトーシスを阻害し、神経変性を軽減する能力を示す研究により、ウォルフラム症候群の治療薬として研究されている。^[38]グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1-R）拮抗薬であるリラグルチドは、糖尿病の改善、ERストレスによる細胞死の減少、神経炎症の減少、網膜神経節細胞死の防止、視神経変性の予防に効果があることが示されているため、効果的な治療法であると仮定されている。^[39]  ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤も、リラグルチドと同様にGLP-1-Rを不活性化する能力があるため、ウォルフラム症候群の治療に有効であると仮定されている。^[40]  しかし、ウォルフラム症候群の治療にリラグルチドとDPP-4阻害剤を使用することの有効性と安全性はまだ十分に研究されていない。

ERカルシウム濃度も、ウォルフラム症候群の治療のターゲットとして特定されています。WFS1変異は細胞質カルシウムを増加させ、カルパインとして知られるシステインプロテアーゼの活性化につながります。カルパインの活性化の増加は細胞死に関連しています。^[41] 2021年現在、悪性高熱症および筋けいれんの治療に適応される薬剤であるダントロレンナトリウムが、ウォルフラム症候群の患者を対象に第2相臨床試験で調査されています。^[42]

全体的に、ウォルフラム症候群を治療したり進行を遅らせたりするための治療ガイドラインは現在ありません。治療は症状の治療と管理に重点を置いています。デルの損傷を軽減できる薬剤、遺伝子治療、再生療法の研究など、より効果的な治療戦略を見つけるための研究が現在も行われています。^[43]

最初の症状は典型的には糖尿病で、通常は6歳前後で診断されます。ウォルフラム症候群に関連するインスリン依存性糖尿病は、診断が早いこと、自己抗体陽性やケトアシドーシスがほとんどないこと、寛解期間が長いこと、1日のインスリン必要量が少ないこと、平均HbA1c値が低いこと、低血糖の頻度が高いことなどの点で1型糖尿病と異なります。^[10]

2番目に多い臨床症状は尿崩症で、腎流出路拡張により腎臓が水分を保持できず、尿の生成量が増える。^{[18] [44] [45]}この症状はWSF1変異を持つ患者の約70％に影響する（WFS2変異は通常尿崩症と関連しない）。^{[10] [15]}尿崩症は14歳前後で発症するが、診断が遅れることが多い。そのため、発症年齢には大きなばらつきがある。^[10]

次に現れる症状は、網膜神経節細胞の軸索の変性による視神経萎縮、つまり視覚の収縮で、11歳頃によく見られます。色覚の喪失を伴う視力低下から数年後に失明する傾向があります。^[10]ウォルフラム症候群の患者によく見られる眼の異常は、白内障、眼振、緑内障、黄斑症です。ウォルフラム症候群に関連するミトコンドリアの変化による色素性網膜症もありますが、これは非常にまれで、ほんの数例しか見つかっていません。^[10]

ウォルフラム症候群の患者の約65％は感音難聴を経験しており、これは出生時の難聴または思春期の軽度の難聴として現れ、徐々に悪化する可能性があります。^[2]しかし、感音難聴の進行は比較的遅く、最初は高周波音に影響を及ぼします。WFS1変異を持つ患者は中枢神経系の退行性障害があり、加齢とともに他の難聴患者よりも重度の難聴に苦しむ可能性が高くなります。^{[3] [10]}

WSF1変異を持つ患者の大多数（60%以上）は40歳前後で神経症状を発症しますが、若いうちから症状を経験する人もいます。最も一般的な神経異常には、小脳失調症、末梢神経障害、てんかん、認知障害、嚥下障害、構音障害、味覚と嗅覚の低下などがあります。さらに、患者は起立性低血圧、胃不全麻痺、低体温/高体温、発汗減少または多汗症、便秘、頭痛を経験することもあります。^{[3] [15] [10]}さらに、重度のうつ病、睡眠異常、精神病、身体的攻撃性も呈するケースもありました。上記の症状の発生は、ウォルフラム症候群の臨床症状を複雑化させる可能性があります。^[10]

尿路障害は、ウォルフラム症候群患者の90％以上にも見られます。この症候群では、神経因性膀胱が神経障害の主な症状であり、尿失禁、水尿管、再発性感染症につながる可能性があります。より具体的には、再発性尿路感染症は、ウォルフラム症候群に関連する最も一般的な臨床課題の1つです。これらの泌尿器科的異常は通常20歳で発症し、13歳、21歳、33歳でピークに達することがあります。^{[3] [10]}さらに、膀胱機能障害は時間の経過とともに巨大膀胱に進行する可能性があります。^[15]

内分泌機能障害は、ウォルフラム症候群のもう一つの臨床症状であり、性腺機能低下症も含まれます。より具体的には、性腺機能低下症は女性よりも男性に多く見られます。男性患者は生殖機能障害や勃起不全を経験する可能性が高く、女性患者は月経異常を経験します。さらに、下垂体前葉の機能低下により、ウォルフラム症候群の患者は身長が低い、成長ホルモン欠乏症、副腎皮質刺激ホルモン分泌不全症になることもあります。^{[2] [10] [46]}ウォルフラム症候群の患者は糖尿病、尿崩症、尿路障害を経験することがあるため、デスモプレシンで治療されますが、これが低ナトリウム血症の発症につながる可能性があります。^[2]

ウォルフラム症候群に関連する他の異常としては、胃腸障害（胃不全麻痺および排便失禁）や心臓病などがある。これらの障害は、WFS1変異のまれな症例で報告されている。^[10]

ウォルフラム症候群の予後は非常に悪く、35歳未満（年齢範囲25-39歳）の死亡率の中央値は65％です。^[46]ウォルフラム症候群患者の死亡の主な2つの理由は、重度の神経障害による中枢性呼吸不全と、感染症に起因する腎不全です。^{[47] [48]}残念ながら、現在、病気の進行を遅らせたり、逆転させたりできる効果的な治療法はありません。^[48]

• WFS1
• 4番染色体異常
• 非症候性難聴
• 希少疾患のリスト

この記事には、パブリックドメイン である米国国立医学図書館（[1]）のテキストが組み込まれています。

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