若年成人発症糖尿病

若年性糖尿病（MODY）は、インスリン産生を妨げる常染色体優性遺伝子の変異によって引き起こされる、いくつかの遺伝性糖尿病のいずれかを指します。^[1]新生児糖尿病とともに、MODYは単一遺伝子糖尿病として知られる疾患の一種です。より一般的なタイプの糖尿病（特に1型と2型）は、複数の遺伝子と環境要因を含む原因のより複雑な組み合わせを伴いますが、MODYの各形態は、単一の遺伝子（単一遺伝子）の変異によって引き起こされます。^[2] HNF1A-MODY（MODY3）が最も一般的な形態です。

ロバート・タタソールとステファン・ファジャンスは、 1975年に糖尿病誌に発表された古典的な研究で、若年成人発症糖尿病として知られる現象を初めて特定しました。^[3]

MODY は、糖尿病と最初に診断された人の 1%～2% に最終的に診断されます。有病率は 100 万人あたり 70～110 人です。第一度近親者の 50% が同じ変異を受け継ぐため、生涯で MODY を発症するリスクは 95% 以上になります。このため、この疾患の正しい診断が重要です。通常、患者は糖尿病 (あらゆるタイプ) の強い家族歴を呈し、症状の発現は 20 代～ 50 代です。^{[引用が必要]}

臨床症状には一般的に2つのタイプがあります。^[要出典]

• MODY のいくつかの形態は、著しい高血糖と糖尿病の典型的な兆候および症状、すなわち喉の渇きと排尿の増加 (多飲と多尿) を引き起こします。
• 対照的に、MODY の患者の多くは兆候や症状がなく、他の理由での検査中に高血糖が偶然発見されたり、糖尿病が判明した人の親族のスクリーニング検査で発見されたりして診断されます。妊娠中の定期的なブドウ糖負荷試験中に軽度の高血糖が発見されることは、特に特徴的です。

MODY 症例は、大規模な診療所の患者集団における推定 1 型および 2 型糖尿病症例の 5% を占めることがあります。糖尿病管理の目標はどのタイプでも同じですが、MODY の診断を確認することには主に 2 つの利点があります。^{[引用が必要]}

• インスリンは必要なくなる可能性があり、血糖コントロールを損なうことなくインスリン注射から経口剤に切り替えることも可能かもしれません。
• これにより、親族の検査が促され、家族内の他の症例の特定に役立つ可能性があります。

MODY はまれにしか発生しないため、多くの症例は当初、より一般的なタイプの糖尿病とみなされます。患者が若く太りすぎでない場合は 1 型、太りすぎの場合は 2 型、妊娠している場合は妊娠糖尿病とみなされます。医師がより珍しいタイプの糖尿病を疑う前に、標準的な糖尿病治療 (1 型および妊娠糖尿病の場合はインスリン、 2 型の場合は経口血糖降下剤) が開始されることがよくあります。^{[引用が必要]}

MODY の認識されている形態はすべて、膵臓 ベータ細​​胞によるインスリンの産生または放出が不十分なために起こります。欠陥のいくつかは、転写因子遺伝子の変異です。1 つの形態は、グルコキナーゼ遺伝子の変異によるものです。MODY の各形態では、異なるアミノ酸置換を伴う複数の特定の変異が発見されています。場合によっては、変異遺伝子産物の活性に有意な違いがあり、糖尿病の臨床的特徴 (インスリン欠乏の程度や発症年齢など) の変動に寄与します。^{[引用が必要]}

以下の特徴は、高血糖および糖尿病患者におけるMODYの診断の可能性を示唆している：^[4]

• 25歳までに発見される軽度から中等度の高血糖（通常130～250 mg/dL、または7～14 mmol/L）。ただし、50歳未満でもMODYを発症する可能性があります。^[5]
• 同様の程度の糖尿病を患っている一親等の親族。
• 患者および家族に陽性抗体またはその他の自己免疫（甲状腺炎など）が存在しない。しかし、Urbanovaらは、中央ヨーロッパのMODY患者の約4分の1が膵島細胞自己抗体（GABAおよびIA2A）陽性であることを発見した。それらの発現は一時的だが、非常に一般的である。自己抗体は、糖尿病の発症が遅れている患者、および糖尿病コントロールが不十分な時期に発見された。膵島細胞自己抗体は、少なくとも一部の集団（日本人、英国人）のMODYでは存在しない。^[6]
• 通常の「ハネムーン」期間を過ぎても、低いインスリン必要量（例えば、0.5 u/kg/日未満）が持続すること。
• 正常インスリンレベル（例：2.6～24.9）
• 肥満がない（ただし、太りすぎや肥満の人もMODYを発症する可能性があります）または2型糖尿病やメタボリックシンドロームに関連するその他の問題（高血圧、高脂血症、多嚢胞性卵巣症候群など）がない。^[7]
• インスリン抵抗性は極めて稀にしか起こりません。^[8]
• 患者または近親者に嚢胞性腎疾患がある。
• 非一過性新生児糖尿病、または生後 6 か月未満で発症する明らかな1 型糖尿病。
• MODY3型肝腺腫または肝細胞癌^[9]
• 腎嚢胞、原始子宮または双角子宮、膣無形成、精管欠損、MODYタイプ5における上衣嚢胞^[10]

MODY の診断は、民間の研究所で実施される特定の遺伝子検査によって確認されます。

MODY は常染色体優性遺伝のため、ほとんどの患者には家族内に糖尿病患者がいます。浸透率はタイプによって異なります (40% ～ 90%)。

新たに発見された単一遺伝子型の糖尿病は、RyR2遺伝子のミスセンス変異によって特徴付けられる。^[18]まだMODY型は定義されていない。

定義上、MODY の形態は常染色体優性であり、病気を引き起こすには 1 つの異常遺伝子のみが必要です。病気の重症度は、正常に機能すると思われる 2 番目の正常対立遺伝子の存在によって緩和されます。ただし、2 つの異常対立遺伝子を持つ人々が関与する症状が特定されています。^[19]当然のことながら、これらの遺伝子の複合 (ホモ接合) 欠陥ははるかにまれであり、その影響ははるかに重篤です。^[要出典]

• MODY2: ホモ接合型グルコキナーゼ欠損症は重度の先天性インスリン欠乏症を引き起こし、持続性新生児糖尿病を引き起こします。世界中で約 6 件の症例が報告されています。すべての症例で出生直後からインスリン治療が必要でした。この症状は年齢とともに改善することはないようです。
• MODY4: ホモ接合性 IPF1 は膵臓の形成不全を引き起こします。膵臓の先天性欠損は膵臓無形成症と呼ばれ、膵臓の内分泌機能と外分泌機能の両方の欠陥を伴います。

他の形態におけるホモ接合変異はまだ説明されていません。ホモ接合形態が説明されていない変異は、極めてまれな場合があり、単一遺伝子疾患との関連がまだ認識されていない臨床的問題を引き起こす可能性があり、胎児にとって致命的であり、生存可能な子供を生み出さない可能性があります。^{[引用が必要]}

MODY の一部の形態では標準治療が適切ですが、例外もあります。

• MODY2 では経口薬は比較的効果がありませんが、ほとんどの患者は食事と運動を通じて保守的に管理されます。
• MODY1 および MODY3 では、スルホニル尿素薬が通常非常に効果的であり、インスリン治療の必要性を遅らせます。
• スルホニル尿素は新生児糖尿病のK _ATPチャネル型に有効である。MODY糖尿病のマウスモデルでは、スルホニル尿素のクリアランス低下がヒトMODY患者における治療成功の要因であると示唆されたが、UrbanovaらはヒトMODY患者がマウスモデルに対して異なる反応を示し、ランダムに選択されたHNF1A-MODYおよびHNF4A-MODY患者においてスルホニル尿素のクリアランスが一貫して低下していないことを発見した。^[20]

何らかの原因による慢性高血糖は、最終的には血管の損傷や糖尿病の微小血管合併症を引き起こす可能性があります。MODY 患者の主な治療目標は、血糖値を可能な限り正常値に近づけ (「良好な血糖コントロール」)、他の血管リスク要因を最小限に抑えることですが、これは既知のすべての糖尿病の形態で同じです。^{[引用が必要]}

糖尿病の管理方法は、血液検査、食事の変更、運動、経口血糖降下剤、インスリン注射など、どのタイプの糖尿病でも同様です。多くの場合、これらの目標は、通常の 1 型および 2 型糖尿病よりも MODY の方が簡単に達成できます。MODY 患者の中には、他の人が食事に気を付けたり経口薬を服用したりして達成できるのと同じ血糖コントロールを達成するために、インスリン注射が必要な人もいます。^[要出典]

MODY に経口血糖降下剤を使用する場合、スルホニル尿素が第一選択の経口薬です。2 型糖尿病患者と比較すると、MODY 患者はスルホニル尿素に対してより敏感であることが多いため、低血糖を避けるために治療を開始する際には低用量を使用する必要があります。MODY 患者は、通常の 2 型糖尿病患者 (メトホルミンやチアゾリジンジオンなどのインスリン抵抗性改善薬がスルホニル尿素よりも好まれることが多い) よりも肥満やインスリン抵抗性に悩まされることが少なくなります。^{[引用が必要]}

ドイツのザクセン州のデータによると、MODYは15歳未満の小児の糖尿病発症の2.4％を占めていた。^[21]

MODY という用語は 1964 年にさかのぼり、当時は糖尿病には主に 2 つの形態、すなわち若年発症型と成人発症型があると考えられていました。これらは、現在で言う 1 型と 2 型にほぼ相当します。MODY はもともと、糖尿病性ケトーシスまたはケトアシドーシスに進行することなく、無症候性の高血糖が持続する小児または若年成人に適用されていました。振り返ってみると、このカテゴリには、優性遺伝糖尿病 (この記事のトピックであり、現在も MODY と呼ばれています) の症例、小児期または青年期に発生する現在 2 型糖尿病と呼ばれる症例、さらにまれなタイプの高血糖 (ミトコンドリア糖尿病または変異インスリンなど) を含む、さまざまな疾患が含まれていたことが今ではわかります。これらの患者の多くは、さまざまな程度の効果でスルホニル尿素剤による治療を受けました。 ^{[出典が必要]}

MODYという用語が現在使用されているのは、1974年に発表された症例報告に由来する。^{[22] [23]}

1990年代以降、糖尿病の病態生理学の理解が深まるにつれ、MODYの概念と使用法は洗練され、より狭い範囲で使われるようになりました。現在では、あらゆる年齢で起こる優性遺伝性の単一遺伝子性インスリン分泌障害の同義語として使われており、2型糖尿病のいかなる形態も含まれなくなりました。^[24]

• 糖尿病遺伝子。糖尿病の遺伝的形態に関する情報。