原発性骨髄線維症

原発性骨髄線維症（PMF）は、まれな骨髄 血液癌です。^[1]世界保健機関（WHO）では、骨髄増殖性腫瘍の一種として分類されています。骨髄増殖性腫瘍は、骨髄内で変異細胞の活性化と増殖が起こる癌のグループです。これは、 JAK2、CALR、またはMPL遺伝子の体細胞変異に最もよく関連しています。PMFでは、骨髄の骨部分が骨硬化症と呼ばれるプロセスで再構築されます。さらに、線維芽細胞がコラーゲンと網状タンパク質を分泌し、これらは総称して（線維症）と呼ばれます。これら2つの病理学的プロセスにより、骨髄の正常な機能が損なわれ、赤血球、顆粒球、巨核球などの血液細胞の産生が減少します。巨核球は血小板の産生を担う細胞です。

兆候と症状には、発熱、寝汗、骨の痛み、疲労、腹痛などがあります。感染症の増加、出血、脾臓の肥大（脾腫）もこの病気の特徴です。骨髄線維症の患者は、急性骨髄性白血病と明らかな骨髄不全のリスクが高くなります。

2016年に、線維化前原発性骨髄線維症は、多くの患者で明らかなPMFに進行する明確な病態として正式に分類され、主な診断上の違いは線維化の程度であった。^[2]

原発性骨髄線維症の主な症状は骨髄線維症であるが^[3]、以下の症状を伴うことも少なくない。

• 脾臓の肥大（脾腫）に関連する腹部の膨満感。
• 肝臓と脾臓の肥大
  • 骨髄外造血（骨髄外で起こる造血）による脾腫
• 骨の痛み
• 血小板の数が不十分なためにあざができやすく、出血しやすくなる
• 血栓症のリスク増加
• 悪液質（食欲不振、体重減少、疲労）
• 倦怠感
• 発熱
• 寒気
• 体重減少
• 痛風と高尿酸値
• 肺炎などの感染症に対する感受性の増加
• 貧血による顔色の蒼白と息切れ
• 白血球塗抹標本（涙滴型赤血球、有核赤血球、未熟顆粒球）
• 稀なケースでは、赤血球量の増加
• 皮膚骨髄線維症は、真皮および皮下の結節を特徴とするまれな皮膚疾患である。^{[4] : 746}

PMF の根本的な原因は、ほとんどの場合、骨髄の造血幹/前駆細胞におけるJAK2、CALR 、またはMPLの獲得性変異に関連しています。 ^[5] JAK2、CALR、またはMPL遺伝子の変異と骨髄線維症には関連性があります。^[6]骨髄線維症患者の約 90% はこれらの変異のいずれかを有し、10% はこれら 3 つの遺伝子に変異がありません。これらの変異は骨髄線維症に特有のものではなく、他の骨髄増殖性腫瘍、具体的には真性多血症や本態性血小板血症で観察されます。^[3]

JAK2タンパク質が変異すると、一般にV617Fと呼ばれるアミノ酸置換を伴う変異タンパク質が発生するリスクがあります。この変異を引き起こす変異は、原発性骨髄線維症患者の約半数に見られます。^[7] V617F置換は、 JAK2タンパク質の617番目の位置にあるバリンからフェニルアラニンへのアミノ酸の変化です。ヤヌスキナーゼ（JAK）は、サイトカインと成長因子を認識する受容体によって活性化されるシグナル伝達経路の一部である非受容体チロシンキナーゼです。これらには、エリスロポエチン、トロンボポエチン、ほとんどのインターロイキン、およびインターフェロンの受容体が含まれます。^{[7] JAK2変異は、認識されている変異がすべて、}造血幹細胞から生じる血液細胞の生成を制御する経路の構成的活性化を引き起こすため、すべての骨髄増殖性腫瘍の発症に重要な役割を果たしています。 V617Fの置換により、造血細胞は、シグナル伝達にJAK2を使用するエリスロポエチンやトロンボポエチンなどの成長因子に対してより敏感になる。^[8]

MPL遺伝子は、血小板産生を促進する成長因子であるトロンボポエチンの受容体として機能するタンパク質をコードしています。この遺伝子の変異によりW515Lに置換され、トロンボポエチンが存在しない場合でも恒常的に活性なトロンボポエチン受容体が生成されます。異常な巨核球が骨髄で優位になり、血小板産生が促進されます。変異した巨核球はまた、線維芽細胞を含む骨髄の他の細胞を刺激する成長因子を放出します。線維芽細胞は、PDGFとTGF-β1を分泌することにより、過剰なコラーゲンを分泌するように刺激されます^[9]。^[10]

骨髄線維症は、造血（血液細胞成分の形成）のクローン性 腫瘍性疾患である。骨髄増殖性疾患の1つであり、ある段階で過剰な細胞が生成される骨髄疾患である。異常な造血細胞クローン（特に巨核球）による線維芽細胞増殖因子などのサイトカインの産生^{[11]により、コラーゲン}線維症を介して骨髄の造血組織が結合組織に置き換わる。造血組織の減少により、患者の新しい血液細胞を生成する能力が損なわれ、進行性汎血球減少症（すべての血液細胞タイプの不足）が生じる。しかし、線維芽細胞の増殖とコラーゲンの沈着は二次的な現象であり、線維芽細胞自体は異常な細胞クローンの一部ではない。^[要出典]

原発性骨髄線維症では、上記の理由により、骨髄の進行性瘢痕化、すなわち線維化が起こる。その結果、骨髄外造血、すなわち骨髄以外の部位で起こる血球形成が起こり、造血細胞は他の部位、特に肝臓と脾臓に移動せざるを得なくなる。これにより、これらの臓器が肥大する。肝臓では、異常な大きさは肝腫大と呼ばれる。脾臓の肥大は脾腫大と呼ばれ、汎血球減少症、特に血小板減少症と貧血を引き起こす一因にもなる。骨髄外造血の別の合併症は、異常な形の赤血球の存在である変形赤血球症である。^[要出典]

骨髄線維症は、真性多血症や、まれに本態性血小板血症などの他の骨髄増殖性疾患の晩期合併症として起こることがあります。これらの場合、骨髄線維症は、元の疾患を引き起こした異常な造血幹細胞クローンの体細胞進化の結果として発生します。場合によっては、これらの疾患に続く骨髄線維症の発症が、経口化学療法薬であるヒドロキシウレアによって促進されることがあります。^[12]

骨髄線維症における髄外造血の主要部位は脾臓で、通常は著しく腫大し、重量が 4000 g にもなることがあります。脾臓の著しい腫大の結果、脾臓に多発性の被膜下梗塞が発生することが多く、これは脾臓への酸素供給が遮断されるため、組織が部分的または完全に死滅することを意味します。細胞レベルでは、脾臓には赤血球前駆細胞、顆粒球前駆細胞、巨核球が含まれており、巨核球の数が多く、奇妙な形状をしています。上記の「メカニズム」で説明したように、巨核球は、この病態で見られる二次線維症を引き起こすことに関与していると考えられています。赤血球、白血球、または血小板の異常な活動が見られる場合もあります。肝臓は中程度に腫大することが多く、髄外造血の病巣がみられます。顕微鏡的に見ると、リンパ節にも造血巣が存在するが、腫大を引き起こすには不十分である。^[要出典]

肺で造血が起こっているという報告もある。これらの症例は肺動脈の高血圧と関連している。^[13]

典型的な症例の骨髄は細胞増殖とびまん性線維化を呈する。病気の初期と後期の両方で、巨核球が顕著にみられることが多く、通常は異形成である。^[要出典]

疫学的には、この疾患は通常ゆっくりと進行し、主に50歳以上の人に見られます。^[14]

診断は骨髄生検に基づいて行われます。線維化グレード 2 または 3 は明らかな PMF と定義され、グレード 0 または 1 は線維化前原発性骨髄線維症と定義されます。^{[引用が必要]}

腹部の身体検査では、脾臓、肝臓、またはその両方の腫大が明らかになることがあります。^[3]骨髄生検では骨髄の線維化が示されます。初期段階では、この線維化は散在する線状の網状線維によって特徴付けられます。

唯一の既知の治療法は同種幹細胞移植であるが、このアプローチには大きなリスクが伴う。^[15] その他の治療選択肢は主に支持療法であり、疾患の経過を変えるものではない（後述するように、ルキソリチニブは例外となる可能性がある）。 ^[16]これらの選択肢には、定期的な葉酸、^[17] アロプリノール^[18]または輸血が含まれる可能性がある。^[19] デキサメタゾン、αインターフェロン、ヒドロキシウレア（ヒドロキシカルバミドと​​しても知られる）が役割を果たす可能性がある。^{[20] [21] [22]}

レナリドミドやサリドマイドが治療に使用されることもあるが、末梢神経障害はよくある厄介な副作用である。^[22]

脾臓摘出術は、脾臓機能亢進症による貧血の原因となっている巨大脾腫を有する骨髄線維症患者に対する治療選択肢として検討されることがある。特に、大量輸血を必要とする患者ではその傾向が強い。しかし、巨大脾腫がある場合の脾臓摘出術はリスクの高い手術であり、研究によっては死亡リスクが3%にも達すると報告されている。^[23]

2011年11月、米国食品医薬品局（FDA）は、中等度または高リスクの骨髄線維症の治療薬としてルキソリチニブ（ジャカフィ）を承認した。 ^{[24] [25]}ルキソリチニブはJAK1およびJAK2の阻害剤として機能する。ルキソリチニブの2つの第III相試験のデータによると、この治療により脾臓の容積が大幅に減少し、骨髄線維症の症状が改善し、プラセボと比較して全生存率が大幅に改善したことが示された。^{[26] [27]}しかし、ルキソリチニブの生存に対する有益な効果は最近疑問視されている。^[28]

2019年8月、FDAはフェドラチニブ（インレビック）を、中等度2または高リスクの一次性または二次性（真性多血症後または本態性血小板血症後）骨髄線維症（MF）の成人の治療薬として承認した。^[29]

2022年3月、FDAはパクリチニブ（Vonjo）を、中等度または高リスクの原発性または続発性骨髄線維症を患い、血小板（血液凝固細胞）レベルが50,000/μL未満の成人の治療薬として承認しました。^[30]

モメロチニブ（オジャアラ）は、2023年9月に米国で医療用として承認されました。^[31]貧血のある成人における、原発性骨髄線維症または二次性骨髄線維症（真性多血症後および本態性血小板血症後）を含む中等度または高リスクの骨髄線維症の治療に適応があります。^{[31] [32]}

骨髄線維症は、1879年にグスタフ・ホイックによって初めて記述されました。^{[33] [34]}この病気の別名は、ホイック・アスマン病、またはヘルベルト・アスマンにちなんでアスマン病です。^[35]アスマンは、1907年に「骨硬化症」という用語で説明を発表しました。^[36]

1951年にウィリアム・ダメシェクによって骨髄増殖性疾患として特徴づけられました。^{[37] [38]}

この疾患は骨髄線維症（骨髄異形成症）や原因不明の骨髄異形成症としても知られていました^[39] 。世界保健機関は2008年まで慢性特発性骨髄線維症という名称を使用していましたが、その後原発性骨髄線維症という名称を採用しました。

2016年にWHOは骨髄増殖性腫瘍の分類を改訂し、線維化前原発性骨髄線維症を明らかなPMFとは異なる臨床的実体として定義しました。 ^[2]