原発性骨髄線維症

原発性骨髄線維症（PMF）はまれな骨髄血液癌です。^{[ 1 ]}世界保健機関（WHO）では、骨髄増殖性腫瘍の一種として分類されています。骨髄増殖性腫瘍とは、骨髄内の変異細胞の活性化と増殖を伴う癌のグループです。これは、 JAK2、CALR、またはMPL遺伝子の体細胞変異と最もよく関連しています。PMFでは、骨髄の骨の側面が骨硬化症と呼ばれるプロセスでリモデリングされます。さらに、線維芽細胞はコラーゲンと細網線維タンパク質を分泌し、これらはまとめて線維症と呼ばれます。これらの2つの病理学的プロセスは骨髄の正常な機能を損ない、赤血球、顆粒球、巨核球などの血液細胞の産生が減少します。巨核球は血小板の産生に関与しています。

症状としては、発熱、寝汗、骨痛、倦怠感、腹痛などが挙げられます。感染症の増加、出血、脾腫（脾腫症）もこの疾患の特徴です。骨髄線維症の患者は、急性骨髄性白血病や明らかな骨髄不全のリスクが高くなります。

2016年に、前線維化原発性骨髄線維症は、多くの患者で顕性PMFに進行する独立した疾患として正式に分類され、主な診断上の違いは線維化のグレードである。^{[ 2 ]}

原発性骨髄線維症の主な特徴は骨髄線維症であるが^{[ 3 ]}、しばしば以下の症状を伴う。

• 脾臓の腫大（脾腫）に伴う腹部膨満感。
• 肝臓と脾臓の両方の腫大
  • 髄外造血（骨髄以外の場所で起こる造血）による脾腫
• 骨の痛み
• 血小板数の不足によるあざや出血しやすさ
• 血栓症のリスク増加
• 悪液質（食欲不振、体重減少、倦怠感）
• 倦怠感
• 発熱
• 寒気
• 体重減少
• 痛風と高尿酸値
• 肺炎などの感染症に対する感受性の増加
• 貧血による顔面蒼白と息切れ
• 白赤芽球塗抹標本（涙滴状赤血球、有核赤血球、未熟顆粒球）
• まれに、赤血球容積の増加
• 皮膚骨髄線維症は、真皮および皮下結節を特徴とするまれな皮膚疾患である。^{[ 4 ]： 746}

PMFの根本原因は、ほとんどの場合、骨髄の造血幹細胞/前駆細胞におけるJAK2、CALR、またはMPLの獲得変異に関連しています。 ^{[ 5 ]} JAK2、CALR、またはMPL遺伝子の変異と骨髄線維症の間には関連性があります。 ^{[ 6 ]}骨髄線維症患者の約90%はこれらの変異のいずれかを有しており、10%はこれら3つの遺伝子に変異がありません。これらの変異は骨髄線維症に特異的なものではなく、他の骨髄増殖性腫瘍、特に真性多血症および本態性血小板血症で観察されます。^{[ 3 ]}

JAK2タンパク質は変異しており、一般的にV617Fと呼ばれるアミノ酸置換を伴う変異タンパク質のリスクがあります。この変異を引き起こす変異は、原発性骨髄線維症患者の約半数に見られます。^{[ 7 ]} V617F置換は、JAK2タンパク質の617番目の位置でバリンからフェニルアラニンへのアミノ酸変化です。ヤヌスキナーゼ（JAK）は、サイトカインや成長因子を認識する受容体によって活性化されるシグナル伝達経路の一部である非受容体型チロシンキナーゼです。これには、エリスロポエチン、トロンボポエチン、ほとんどのインターロイキン、インターフェロンの受容体が含まれます。^{[ 7 ]} JAK2変異は、認識されているすべての変異が造血幹細胞から生じる血液細胞の産生を制御する経路の構成的活性化を引き起こすため、すべての骨髄増殖性腫瘍の病因において重要な役割を果たします。 V617F置換により、造血細胞はJAK2をシグナル伝達に利用する成長因子（エリスロポエチンやトロンボポエチンなど）に対してより感受性が高くなる。^{[ 8 ]}

MPL遺伝子は、血小板産生を促進する成長因子であるトロンボポエチンの受容体として機能するタンパク質をコードしています。この遺伝子の変異によりW515L置換が生じると、トロンボポエチンが存在しない場合でもトロンボポエチン受容体が恒常的に活性化されます。骨髄では異常な巨核球が優勢になり、血小板産生が亢進します。変異した巨核球は、PDGFとTGF-β1を分泌することによって、線維芽細胞を含む骨髄内の他の細胞を刺激する成長因子も放出します。^{[ 9 ] [ 10 ]}

喫煙は、喫煙者と非喫煙者を比較した場合、PMFが属するMPNの発症と関連している。 ^{[ 11 ]}

骨髄線維症は、血液細胞成分の形成である造血のクローン性腫瘍性疾患です。これは、骨髄の疾患である骨髄増殖性疾患の1つであり、ある段階で過剰な細胞が産生されます。異常な造血細胞クローン（特に巨核球）による線維芽細胞増殖因子などのサイトカインの産生^{[ 12 ]}は、コラーゲン線維症を介して骨髄の造血組織が結合組織に置き換わることにつながります。造血組織の減少は、患者の新しい血液細胞を生成する能力を損ない、すべての血液細胞型の不足である進行性汎血球減少症を引き起こします。しかし、線維芽細胞の増殖とコラーゲンの沈着は二次的な現象であり、線維芽細胞自体は異常な細胞クローンの一部ではありません。

原発性骨髄線維症では、上述の理由により、骨髄の進行性の瘢痕化、すなわち線維化が起こります。その結果、造血細胞が骨髄以外の部位、特に肝臓や脾臓に移動せざるを得なくなるため、骨髄以外の部位で造血細胞が形成される髄外造血が起こります。これにより、これらの臓器が肥大します。肝臓の異常な肥大は肝腫大と呼ばれます。脾臓の肥大は脾腫大と呼ばれ、汎血球減少症、特に血小板減少症や貧血の原因にもなります。髄外造血のもう一つの合併症は、赤血球の形状異常であるポイキロサイトーシスです。

骨髄線維症は、真性多血症などの他の骨髄増殖性疾患、およびまれに本態性血小板血症の晩期合併症となることがあります。これらの場合、骨髄線維症は、元の疾患を引き起こした異常な造血幹細胞クローンの体細胞進化の結果として発生します。場合によっては、これらの疾患に続く骨髄線維症の発症は、経口化学療法薬ヒドロキシ尿素によって促進されることがあります。^{[ 13 ]}

疫学的には、この疾患は通常ゆっくりと進行し、主に50歳以上の人にみられる。^{[ 15 ]}

診断は骨髄生検に基づいて行われる。線維化グレード2または3は顕性原発性骨髄線維症（PMF）と定義され、グレード0または1は前線維化期原発性骨髄線維症と定義される。

腹部の身体診察では、脾臓、肝臓、またはその両方の腫大が明らかになることがあります。^{[ 3 ]}骨髄生検では、骨髄の線維化が認められます。初期段階では、この線維化は散在する線状の細網線維によって特徴づけられます。

唯一知られている根治的治療法は同種幹細胞移植ですが、この方法には重大なリスクが伴います。^{[ 16 ]} 他の治療選択肢は主に支持療法であり、疾患の経過を変えることはありません（後述するルキソリチニブは例外となる可能性があります）。 ^{[ 17 ]}これらの選択肢には、定期的な葉酸^{[ 18 ]} 、アロプリノール^{[ 19 ]}、または輸血^{[ 20 ]} が含まれる場合があります。デキサメタゾン、α-インターフェロン、およびヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミドと​​しても知られています）が役割を果たす可能性があります。^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

レナリドミドやサリドマイドは治療に用いられることがあるが、末梢神経障害はよくある厄介な副作用である。^{[ 23 ]}

脾臓摘出術は、骨髄線維症患者において、脾機能亢進症による巨大脾腫が貧血の原因となっている場合、特に輸血を頻繁に必要とする場合の治療選択肢として検討されることがある。しかし、巨大脾腫が存在する場合の脾臓摘出術は高リスクの手術であり、一部の研究では死亡リスクが3%にも達する。^{[ 24 ]}

2011年11月、米国食品医薬品局（FDA）は、中リスクまたは高リスクの骨髄線維症の治療薬としてルキソリチニブ（ジャカフィ）を承認した。 ^{[ 25 ] [ 26 ]}ルキソリチニブはJAK1およびJAK2の阻害剤として作用する。ルキソリチニブの2つの第III相試験のデータによると、この治療により脾臓の容積が有意に減少し、骨髄線維症の症状が改善し、プラセボと比較して全生存率が大幅に改善された。^{[ 27 ] [ 28 ]}しかし、ルキソリチニブの生存に対する有益な効果は最近疑問視されている。^{[ 29 ]}

2019年8月、FDAは、中リスク2または高リスクの原発性または二次性（真性多血症後または本態性血小板血症後）骨髄線維症（MF）の成人に対する治療薬としてフェドラチニブ（インレビック）を承認した。^{[ 30 ]}

2022年3月、FDAは、中リスクまたは高リスクの原発性または二次性骨髄線維症で、血小板（血液凝固細胞）レベルが50,000/μL未満の成人を治療する適応症でパクリチニブ（Vonjo）を承認した。^{[ 31 ]}

モメロチニブ（オジャアラ）は、2023年9月に米国で医療用途として承認されました。^{[ 32 ]}貧血を伴う成人における、原発性骨髄線維症または二次性骨髄線維症（真性多血症後および本態性血小板血症後）を含む、中リスクまたは高リスクの骨髄線維症の治療に適応されます。^{[ 32 ] [ 33 ]}

現在、骨髄線維症の治療薬として臨床試験中の薬剤がいくつかあります。これには、アラミンタンパク質S1009aを標的とするタスキニモドが含まれており、前臨床モデルで有益な効果を示すことが示されています^{[ 34 ]}。

骨髄線維症は、1879年にグスタフ・ホイックによって初めて記述されました。^{[ 35 ] [ 36 ]}この疾患の名称は、1907年に「骨硬化症」という用語で記述を発表したヘルベルト・アスマーンにちなんで、ホイック・アスマーン病またはアスマーン病と呼ばれています。 ^{[ 37 ] [ 38 ]}

1951年にウィリアム・ダメシェクによって骨髄増殖性疾患として特徴づけられた。^{[ 39 ] [ 40 ]}

この疾患は、骨髄線維症と骨髄異形成および特発性骨髄異形成としても知られていました^{[ 41 ]。}世界保健機関は、 2008年に原発性骨髄線維症という名称を採用するまで、慢性特発性骨髄線維症という名称を使用していました。

2016年、WHOは骨髄増殖性腫瘍の分類を改訂し、前線維化原発性骨髄線維症を顕性PMFとは異なる臨床的実体として定義した。 ^{[ 2 ]}